3月份面临美国FDA重要监管决定的药物：多款首发疗法将获批

知名财经网站RTTNews近日发文，2019年3月将有11款药物在美国监管方面迎来重要审查决定，其中亮点包括：30年来首个新机制抗抑郁药Spravato、首个三阴性乳腺癌肿瘤免疫疗法Tecentriq、首个产后抑郁症药物Zulresso、首个治疗1型糖尿病的SGLT1/2双效抑制剂Zynquista、首个继发进展型多发性硬化症口服疾病修饰疗法Siponimod、皮下注射剂型赫赛汀及赫赛汀生物仿制药。

以下是每个药物的情况介绍：

1、Spravato

3月4日，FDA将对强生抗抑郁药Spravato（esketamine）鼻喷雾剂CIII作出审查决定。本月11日，FDA咨询委员会对Spravato新药申请（NDA）进行了审查及联合表决（14票赞成、2票否决、1票弃权），认为NDA数据支持了Spravato治疗难治性抑郁症成人患者的收益风险。如果获得批准，Spravato将成为自1987年礼来Prozac（百忧解）批准之后30多年来首个具有新作用机制的抗抑郁药物。

该药物活性成分为esketamine，这是一种非竞争性和亚型非选择性活动依赖性N-甲基-D天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，具有一种全新的独特作用机制，其作用原理与目前市面上的其他治疗抑郁症的药物不同。NMDA受体是离子型谷氨酸受体的一个亚型，在神经突触可塑性和神经元之间的信息交流方面具有关键性的作用。在抑郁症中，据认为阻断NMDA受体能改善大脑的可塑性、增强突触连接。

在美国，FDA之前已授予esketamine治疗难治性抑郁症和治疗伴有紧迫自杀风险的重度抑郁症的突破性药物资格。与标准的口服治疗药物相比，鼻腔内esketamine给药方式将提供快速起效的优势，强生对Spravato的期望颇高。

2、Dupixent

3月11日，FDA将对赛诺菲和再生元的新型抗炎药Dupixent（dupilumab）治疗局部药物控制不佳或局部治疗在医学上不适宜的中度至重度特应性皮炎青少年（12-17岁）患者的补充生物制品许可（sBLA）作出审查决定。

Dupixent于2017年3月底获FDA批准，成为全球首个治疗中重度特应性皮炎的生物制剂，用于成人患者。2018年10月，该药获FDA批准新适应症，用于中度至重度哮喘青少年及成人患者的治疗。

该药物活性成分为dupilumab，这是一种全人源化单克隆抗体，特异性抑制两种关键蛋白IL-4和IL-13的过度激活信号。IL-4/IL-13是两种炎症因子，被认为是过敏性疾病和其他炎症疾病中内在炎症的关键驱动因素，包括特应性皮炎、哮喘、嗜酸细胞性食管炎、草过敏、花生过敏等。

目前，赛诺菲和再生元也正在开展一项广泛的临床项目，评估Dupixent治疗由过敏和其他炎症引起的多种疾病。自上市以来，该药销售表现强劲，2017年为2.56亿美元，2018年已达到9.22亿美元。医药市场调研机构EvaluatePharma指出，Dupixent将成为赛诺菲未来增长的关键驱动力，随着临床适应症的不断增加以及市场的不断扩张，该药在2024年将成为继艾伯维修美乐（Humira）之后的全球第二大畅销抗炎药，销售额将达到80.58亿美元。

3、Tecentriq

3月12日，FDA将对罗氏PD-L1肿瘤免疫疗法Tecentriq（atezolizumab）联合化疗（Abraxane）一线治疗PD-L1阳性不可切除性晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的补充申请作出审查决定。

TNBC特指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人表皮生长因子受体2（HER-2）三者均为阴性表达的乳腺癌，进展迅速，预后极差，5年生存率不到15%。TNBC对激素疗法和HER2靶向疗法（如罗氏赫赛汀Herceptin）均无效，临床治疗选择非常有限，主要依靠化疗。

如果获批，Tecentriq与Abraxane组合将成为治疗PD-L1阳性转移性TNBC的首个癌症免疫治疗方案。在III期临床研究IMpassion130中，与安慰剂+Abraxane方案相比，Tecentriq+Abraxane方案将PD-L1阳性TNBC患者疾病进展或死亡风险显著降低38%（中位PFS：7.2个月 vs 5.0个月，HR=0.62，95%CI:0.49-0.78，p＜0.0001）、总生存期延长9.5个月（中位OS：25.0个月 vs 15.5个月，HR=0.62，95%CI:0.45-0.86）。

目前，Tecentriq联合化疗（卡铂和依托泊苷）一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的补充申请也正在接受FDA的审查，预计将在2019年3月18日作出审查决定。截至目前，Tecentriq已获全球80多个国家批准，适应症为晚期尿路上皮癌和转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。在2018年，该药销售额为7.72亿瑞士法郎，较上一年增长59%。

4、Rocklatan

3月14日，FDA将对Aerie制药公司的眼科药物Rocklatan作出审查决定，该药是一种每日一次的滴眼液，用于降低青光眼或高眼压患者的眼内压（IOP）。该药物是由固定剂量的Rhopressa和拉坦前列素（latanoprost）组成，前者是Aerie推出的一款青光眼药物，目前已在美国销售，后者是一种广泛使用的前列腺素类似物（PGA）。

如果获得FDA批准，Rocklatan将成为首个基于相对于前列腺素（prostaglandin）优越性而获批的产品。

5、Zulresso

3月19日，FDA将对Sage Therapeutics的先导候选药物Zulresso（brexanolone注射液）治疗产后抑郁症（PPD）作出审查决定。PPD是孕产妇产后自杀的首要原因，也是分娩最常见的医学并发症。目前，尚无获批治疗PPD的药物，该领域存在着显著未满足的医疗需求。

2018年11月，FDA咨询委员会以压倒性投票结果（17票赞成、1票反对）支持批准Zulresso，但对安全预防措施表示了关注。专家们指出，接受Zulresso治疗的140例患者中，有6例发生了输液时意识丧失，为确保药物的安全使用，需要提交一份风险评估和减灾战略（REMS）。FDA也认为，该问题单靠标签警告无法解决，因此在11月下旬将Zulresso的PDUFA目标日期延长至2019年3月19日。

虽然Zulresso审查时间被延后3个月，但业界对该药获得FDA批准仍有信心。因为现在FDA关注的是如何安全地使用，而不是可否批准。如果获批，Zulresso将成为首个专门用于治疗PPD的药物，将改变PPD的临床治疗模式，同时也将成为Sage公司的首个商业产品。

该药物活性成分为brexanolone，这是一种可同时作用于突触和突触外GABAA受体的变构调节剂。神经递质受体活动的变构调节能产生各种不同程度的所期望的活动，而不是完全激活或完全抑制。在美国，FDA授予brexanolone治疗PPD突破性药物资格；欧盟EMA也已授予其优先药物资格。

6、Solriamfetol

3月20日，FDA将对Jazz制药的睡眠障碍药物Solriamfetol（前称JZP-110）作出审查决定，该药是一种选择性多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（DNRI），用于治疗成人发作性睡病（伴或不伴猝倒症）或阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA），改善和减少白天过度嗜睡（EDS）。

该药PDUFA目标日期原本是在2018年12月20日，但被FDA延后了3个月。原因是，FDA认定在讨论Solriamfetol标签草案的过程中Jazz提交的一份NDA文件是对NDA的一项重大修改，因此需要额外的时间对申请文件进行更全面的审查。

2014年，Jazz公司从Aerial生物制药公司授权获得solriamfetol除亚洲部分地区之外的全球开发和商业化权利，SK生物制药公司是该药的发现者，拥有该药在韩国、中国、日本在内的12个亚洲国家市场的权利。在美国，该药已被FDA授予治疗发作性睡病的孤儿药资格。

目前，已上市的治疗发作性睡病或OSA成人患者EDS的药物包括莫达非尼和阿莫达非尼。Jazz公司也已经在销售一种名为Xyrem的睡眠药物，用于7岁及以上儿童和成人发作性睡病的猝倒和白天过度嗜睡。2017年，该药销售额为11.8亿美元。

7、Zynquista

3月22日，FDA将对赛诺菲和Lexicon制药公司Zynquista（sotagliflozin，索格列净）联合胰岛素治疗1型糖尿病（T1D）成人患者作出审查决定。今年1月中旬，FDA咨询委员会给出了8票赞成、8票反对的“不寻常”意见，其争议的焦点问题是：与单用胰岛素相比，Zynquista联用胰岛素治疗时的糖尿病酮症酸中毒（DKA）风险增加。

该药物活性成分sotagliflozin是一种SGLT-1/SGLT-2双效抑制剂，正开发用于1型糖尿病和2型糖尿病的治疗。SGLT名为钠-葡萄糖协同转运蛋白，有两种类型，SGLT-1主要负责胃肠道中葡萄糖的吸收，SGLT-2主要负责能肾脏的葡萄糖重吸收。

SGLT2抑制剂在2型糖尿病（T2D）治疗方面已经取得了巨大成功，市面上已有多款SGLT-2抑制剂类降糖药，包括卡格列净、达格列净、恩格列净等。部分药企也正在开发SGLT-2抑制剂用于T1D的治疗。例如，安斯泰来Suglat（ipragliflozin L-proline，伊格列净L-脯氨酸）已于2018年12月获得日本批准，治疗T1D；阿斯利康Forxiga（安达唐，达格列净）在今年2月获得了欧盟CHMP支持批准的积极意见，预计在今年上半年获得欧盟批准。

目前还不清楚FDA会对Zynquista的DKA风险做出什么决定，虽然其咨询委员会的意见不具有约束力，但FDA通常都会采纳。如果批准，在美国市场Zynquista预计在2024年达到13亿美元的销售峰值。

8、Meloxicam

3月24日，FDA将对Recro制药公司的静脉注射Meloxicam（30mg）治疗中重度术后疼痛做出最终审查决定。目前，术后疼痛市场市值59亿美元，主要由阿片类药物主导。Meloxicam IV属于非阿片类药物，可以克服常规处方阿片类药物的许多相关问题，包括呼吸抑制、便秘、过度恶心和呕吐，可避免成瘾滥用，同时维持有意义的止痛效果。

这是该药第二次面临FDA审查决定。2018年5月，该药被FDA拒绝批准，原因是在事后分析和所选定的次要终点中显示出的镇痛效果不符合该机构的预期。这一次Meloxicam IV是否能赢得FDA肯定，3月24日将揭晓。

9、皮下注射剂型赫赛汀&赫赛汀生物仿制药

3月份，FDA将对罗氏皮下注射剂型赫赛汀（Herceptin）治疗HER2阳性乳腺癌作出审查决定。这种皮下注射剂型赫赛汀中含有Halozyme Therapeutics公司专有的重组人透明质酸酶（ENHANZE技术）。ENHANZE药物递送技术已被证明可以消除传统生物制剂体积限制，通过皮下递送药物。研究表明，这种递送方式可以缩短药物的给药时间。

3月份，FDA还将对辉瑞的赫赛汀生物仿制药PF-05280014做出审查决定，该仿制药在去年4月曾遭到FDA拒绝，要求提供额外技术信息。如果此次顺利获批，PF-05280014将成为美国市场批准的第4款赫赛汀生物仿制药，之前该市场已批准的3款分别为：默沙东和三星Bioepis的Ontruzant（2019年1月获批）、Celltrion公司的Herzuma（2018年12月获批）、迈兰和Biocon的Ogivir（2017年12月获批）。在欧洲，辉瑞PF-05280014已于2018年6月获批，品牌名为Trazimera。

根据罗氏2018年业绩报告，赫赛汀的全球销售额为69.8亿瑞士法郎，在美国市场的专利保护将在2019年6月中旬到期，该市场中目前还没有赫赛汀生物仿制药上市。

10、siponimod

3月份，FDA将对诺华新一代免疫调节药物siponimod（BAF312）治疗继发进展型多发性硬化（SPMS）成人患者的申请做出审查决定。值得一提的是，诺华使用了一张优先审评券来加速审查。如果获批，siponimod将成为治疗SPMS的首个口服疾病修饰疗法。

siponimod是一种针对1-磷酸鞘氨醇（S1P）受体特定亚型的新一代选择性调节剂，能与淋巴细胞上的S1P1亚型受体结合，阻止其进入MS患者中枢神经系统，从而起到抗炎作用。此外，该药物也能进入中枢神经系统，并与其中的特定细胞（少突胶质细胞和星形胶质细胞）上的S1P5亚型受体结合，通过与这些特异性受体结合，可调节损害性细胞活动的潜力。临床前研究表明，siponimod可防止突触神经变性并促进中枢神经系统的髓鞘再生。

业界对该药的商业前景十分看好，上市后销售峰值有望突破10亿美元大关。目前，该药也正在接受欧盟审查，预计2019年底获得批准。

文章参考来源：

Biotech Stocks Facing FDA Decision In March