《自然》：给T细胞解乏，CAR-T疗法进攻实体瘤

CAR-T疗法问世为抗击癌症带来了革新突破，针对某些类型的血液癌症取得了激动人心的疗效。然而CAR-T疗法目前在实体瘤中还难施拳脚。《自然》刚刚上线发表的一项研究中，美国拉霍亚免疫学研究所（La Jolla Institute of Immunology）的科学家们找到了一种增强CAR-T细胞活力的方法，可促进肿瘤消退，延长肿瘤小鼠生存期，为CAR-T疗法进攻实体瘤提供了一个潜在的重要解决方案。

CAR-T疗法通过基因工程对患者自身的免疫T细胞进行改造，插入识别癌细胞抗原的嵌合抗原受体（CAR），使其具备攻击癌细胞的能力，然后输注回患者体内产生免疫应答，消灭癌症。

尽管像诺华的Kymriah和吉利德科学的Yescarta等CAR-T疗法已被证明对白血病、淋巴瘤等难治性血液肿瘤患者有效，但这种细胞疗法在面对实体瘤时却受到限制。重要原因之一在于，肿瘤微环境中的CAR-T细胞在持续抗原刺激下会变得反应迟钝，抑制受体越来越多，失去效应功能，也就是所谓的“T细胞衰竭”（T cell exhaustion）。然而，T细胞衰竭的确切分子机制并不清楚。

这项研究中，Anjana Rao博士与其同事发现一个转录因子蛋白家族在T细胞衰竭过程中发挥重要作用。在Rao博士此前的研究工作中，他们发现T细胞在对抗慢性病毒感染的情况下，一类叫作Nr4a的转录因子水平升高，并伴随着T细胞的免疫耐受。而在进入肿瘤的T细胞中，Nr4a蛋白会被另一种转录因子NFAF激活。这些结果提示，NFAF和Nr4a通路可能导致对抗癌细胞的T细胞发生衰竭。

▲缺少转录因子Nr4a的CAR T细胞在小鼠中起到了抑制肿瘤和延长生存的效果（图片来源：参考资料[1]）

在此基础上，研究人员对CAR-T细胞进行基因修改，敲除了Nr4a家族的蛋白，并在动物模型上检验其抗肿瘤效果。实验证实，将缺少Nr4a转录因子的CAR-T细胞输入肿瘤小鼠体内，可以有效促进肿瘤消退。接受正常CAR-T细胞的肿瘤小鼠到35天后死于癌症；相比之下，Nr4a转录因子全部缺失的CAR-T细胞具有更强的抗肿瘤活性，使小鼠至少存活90天。

值得一提的是，同期《自然》上来自卞修武院士、董晨教授等中国科学家的另一篇论文，也鉴定出转录因子Nr4a家族的Nr4a1是诱导T细胞功能障碍的关键调节因子。

“沿着NFAT和Nr4a信号通路，接下来的研究还可以探讨其他转录因子在T细胞衰竭中的作用。”这项研究的第一作者、博士生Joyce Chen说，“现在的结果或许给解决CAR-T疗法的T细胞衰竭问题打开了思路，为改进CAR-T疗法提供了潜在的新靶标。

参考资料：

[1] Joyce Chen et al., (2019) NR4A transcription factors limit CAR T cell function in solid tumours. Nature. DOI: 10.1038/s41586-019-0985-x

[2] Reinvigorating CAR-T cells in solid tumors by targeting a family of proteins. Retrieved Feb. 28, 2019, 

[3] Xingdong Liu et al., (2019) Genome-wide analysis identifies NR4A1 as a key mediator of T cell dysfunction. Nature. DOI: 10.1038/s41586-019-0979-8