大数据揭示影响阿尔兹海默症发生的5个遗传位点

来自超过94,000名个体的遗传数据分析显示，阿尔茨海默病有五个新的风险基因，并确认了其他已知的20个基因。这些新发现支持开发证据，证明与特定生物过程相关的基因组，如细胞运输，脂质转运，炎症和免疫反应，是“遗传中心”，是疾病过程的重要组成部分。该研究于2019年2月28日在线发表在Nature Genetics期刊上。

“这项对阿尔茨海默氏症遗传基础的持续合作研究使我们能够深入研究这种破坏性疾病的复杂性，”NIA主任Richard J. Hodes博士说。 “随着我们继续更好地了解和针对治疗和预防老年痴呆症的方法，本研究的规模为优先排序的基因提供了额外的清晰度。”

研究人员，国际基因组阿尔茨海默氏症项目（IGAP）的成员，分析了94,437名晚发性阿尔茨海默病患者的罕见和常见基因变异，阿尔茨海默病是老年人中最常见的痴呆症。 IGAP由美国和欧洲的四个联盟组成，这些联盟自2011年以来一直在合作进行全基因组关联研究（GWAS），涉及数千个DNA样本和共享数据集。 GWAS旨在检测与阿尔茨海默氏症相关的基因组变异。了解遗传变异正在帮助研究人员确定影响疾病发生和发展的分子机制。

除了确认20种具有阿尔茨海默氏症风险的基因的已知关联并鉴定另外5种阿尔茨海默氏病相关基因外，还对这些基因进行了分析，以了解哪些细胞途径可能与疾病过程有关。途径分析涉及免疫系统，脂质代谢和淀粉样蛋白前体蛋白（APP）代谢。 APP基因的突变已被证明与早发性阿尔茨海默病有直接关系。本研究在迟发性阿尔茨海默氏症患者中进行，表明影响APP和淀粉样蛋白β蛋白加工的变异与早发性常染色体显性阿尔茨海默氏症和迟发性阿尔茨海默氏症相关。此外，该研究首次暗示了与tau结合蛋白的遗传联系。总之，数据表明，通过研究早发性疾病的受试者开发的疗法也可以应用于晚发型阿尔茨海默氏症。

（图片来源：Kunkle et al / Nature Genetics.）

一旦与阿尔茨海默病-ICCK，ACE，ADAM10，ADAMTS1和WWOX-新关联的五个基因的功能与20个已知基因的功能一起被理解和检查，研究人员将能够更好地识别遗传中心的位置。阿尔茨海默氏症正在聚集。有了这些发现，研究人员可以更深入地研究这些遗传中心，以揭示疾病机制和潜在的药物靶点。

这些发现的关键是样本量，这是阿尔茨海默氏症研究迄今为止最大的样本量。大样本对于寻找可能与疾病有关的稀有基因尤为重要。

“在GWAS数据集中拥有越来越多的样本就像为照片添加越来越多的像素 - 这有助于研究人员看到他们原本不会做的细节，并帮助他们决定在哪里集中进一步研究，”Marilyn Miller博士解释说。 NIA神经科学部阿尔茨海默病遗传学项目主任。 “如果这些基因只出现在万分之一的人群中，那么你需要找到几个包含这些基因的样本，结果具有统计学意义。”

资讯出处：Data sharing uncovers five new risk genes for Alzheimer's disease

原始出处：Kunkle BW et al. Meta-analysis of genetic association with diagnosed Alzheimer's disease identifies novel risk loci and implicates Abeta, Tau, immunity and lipid processing. Nature Genetics. 2019 Feb. 28 DOI: 10.1038/s41588-019-0358-2