为什么在实体瘤中CAR-T“疗效不佳”？Nature最新文章给出解答

https://doi.org/10.1038/s41586-019-0985-x

CAR-T作为免疫疗法的明星产品之一，已经在血液癌症中展现出巨大的实力。但是，对于实体瘤，CAR-T疗法却鲜有成效。

作为一种“活的”药物，CAR-T疗法与传统药物有着很大的区别。首先，该疗法需要从患者体内分离出T细胞，在体外利用嵌合抗原受体（CAR）修饰T细胞，使其能够特异性识别癌细胞，然后再将改造后的T细胞扩增、回输至患者体内。

但是，在面对实体瘤时，CAR-T疗法存在一个缺点：进入实体瘤中的T细胞可能会因为一种“T细胞衰竭”（T cell exhaustion）的现象而停止工作。

这是为什么呢？现在来自La Jolla免疫学研究所（LJI）的科学家们找到了原因：一种名为Nr4a 的转录因子家族，在T细胞衰竭中发挥重要作用。他们以患癌小鼠为模型发现，当缺乏Nr4a转录因子时，CAR-T治疗效果更佳——肿瘤体积减小，患癌小鼠生存率提高。相关研究成果发表在《Nature》期刊上。

促使T细胞衰竭的关键因子

文章作者、La Jolla免疫学研究所的Anjana Rao教授团队之前就已经发现，另一种转录因子家族，即NFAT，会促使进入肿瘤组织的T细胞的Nr4a蛋白表达。

2017年，Anjana Rao与同研究所的Patrick Hogan研究员团队共同检测了黑色素瘤小鼠模型中T细胞的“衰竭标志物”。结果显示，NFAT和Nr4a蛋白会促使T细胞（抵抗癌症）衰竭。

而且，当T细胞面临慢性病毒感染时，Nr4a水平会上升。随着时间的推移（暴露于病毒抗原），T细胞会“疲倦”，最终停止工作。

如何解决CAR-T细胞“罢工”？

淋巴细胞攻击癌细胞的图示（图片来源：La Jolla研究所）

那么，面对癌症抗原时，T细胞疲倦是不是同样的“套路”呢？

文章一作、Anjana Rao实验室的研究生Joyce Chen进行了验证：他们利用遗传方法改变T细胞，使其成为具有攻击肿瘤能力的CAR-T细胞，随后注入患癌小鼠体内。研究设置了两组：试验组小鼠接受注射的CAR-T细胞缺失Nr4a蛋白，而对照组小鼠的CAR-T细胞保留了Nr4a。

结果证实，Nr4a转录因子确实在调节T细胞衰竭中发挥作用。具体而言，接受Nr4a缺失的CAR-T细胞的大多数小鼠都存活了，而且体内的肿瘤在90天的试验期间体积减少了。相反，几乎所有接受保留有Nr4a的CAR-T细胞的小鼠都在35天的时候死了（因为肿瘤）。

缺乏Nr4a转录因子的CAR T细胞使肿瘤退化，并延长了小鼠的存活期（图片来源：La Jolla研究所）

这项研究揭示了T细胞衰竭的关键因子。虽然目前无法直接应用于CAR-T治疗实体瘤的临床研究中，但是分析NFAT和Nr4a转录因子的作用，解开了一个免疫学谜团，为科学家们提供了一个设计更好抗癌策略的新线索。

参考资料：

Scientists devise strategies to counteract T cell exhaustion in CAR T cancer therapies

NR4A transcription factors limit CAR T cell function in solid tumours