一文速览国内双特异性抗体备战情况

作者：小药丸

作为新型的第二代抗体，双特异性抗体是拥有两种特异性抗原结合位点，可以同时与靶细胞和功能细胞相互作用，增强对靶细胞的杀伤作用。据报道，双特异性抗体杀伤肿瘤效果是普通抗体的 100-1000倍，用药剂量最低可降为普通抗体的1 /2000，在药效和价格上比一般抗体更具竞争优势。

这种新兴的治疗方案在肿瘤治疗中显示出巨大潜力，有望成为肿瘤免疫治疗的下一个风口。

已上市双抗销售表现

近年来，罗氏、强生、安进、辉瑞、武田等跨国制药企业纷纷投入巨资，不断加码双特异性抗体领域的开发布局。目前，全球已批准上市的双特异性抗体药物有3个，分别是Trion制药的Catumaxomab、安进的Blinatumomab及罗氏的Emicizumab。

2009年，全球首个双特异性抗体药物Removab获得EMA批准上市，适应症为标准治疗无效或不可行的因EpCAM阳性肿瘤所致的恶性腹水，安进的Blincyto和罗氏的Hemlibra分别于2014年、2017年获得FDA 批准 上市。

前两款药物上市之后的销售情表现并不理想。Removab 在 2012 年的销售额仅为450 万美元，并于2014 年起暂停在欧洲市场销售；安进Blincyto 在2016年的销售额为1.15 亿美元，低于市场预期。不过，罗氏Hemlibra一改前两款药物的销售颓势，在2018年即上市第二年的销售额约为2.24亿美元，令业界看好。

国内双特异性抗体技术平台

鉴于两种抗体多样化的结合方式，目前出现了多个不同的双抗合成技术平台。这些技术平台拟重点解决的问题包括了错配问题、蛋白结构的稳定性、产品后期的纯化及如何平衡两个抗体的表达量等。

目前，公认比较有潜力的平台包括 BiTE、CrossMAB、Triomab 等。国内双抗技术跟进较快，并涌现出了一批具有自主知识产权的双抗技术平台，如友芝友的 Ybody、健能隆的 iTAB、康宁杰瑞的CRIB及岸迈生物的FIT-Ig平台技术；信达生物则通过对外合作的方式，获得双抗的平台技术等。

进入临床的在研国产双抗品种扫描

可以预见，随着高投入的大力加码及平台技术的不断进步，未来双特异性抗体将迎来发展的黄金时期，不断上市的产品和持续验证的临床效果将持续吸引产业界和投资界的关注。

目前，我国本土制药企业开发的多个双抗在研品种已经进入了临床试验阶段，代表性的企业包括武汉友芝友、康宁杰瑞、上海健能隆等。

武汉友芝友EpCAM和CD3双特异性抗体M701及HER2 /CD3 双特异性抗体M802

基于非对称结构抗体平台YBODY开发双特异性抗体，武汉友芝友EpCAM和CD3双特异性抗体M701及HER2 /CD3 双特异性抗体M802两款在研双抗产品均进入临床阶段。其中，M701适应症为恶性腹水，M802的适应症包括了Her2表达阳性的乳腺癌和胃癌。

恒瑞医药PD-L1/TGFβ抗体融合蛋白SHR-1701

恒瑞医药在研双特异性抗体SHR-1701靶向于PD-L1和TGFβ两个靶点，处于Ⅰ期临床，拟用于晚期恶性实体瘤或前列腺癌患者的治疗，这是首家进入临床阶段的国产PD-L1/TGFβ双特异性抗体。默克在研同类双特异性抗体M7824进度领先于恒瑞的SHR-1701，目前在国外处于Ⅱ期临床阶段。今年2月初，默克M7824在国内用于非小细胞肺癌的临床试验申请已获得批准。

康宁杰瑞HER2双特异性抗体KN026及PD-L1-CTLA-4双特异性抗体KN046

基于自主开发的异二聚体平台（CRIB）技术，康宁杰瑞HER2双特异性抗体及PD-L1-CTLA-4双特异性抗体KN046两款在研双抗产品均进入临床阶段。其中，KN026国内临床已经启动，适应症为HRE2阳性肿瘤患者，并于2018年10月获得了FDA颁发的药物临床试验批件；KN046在澳大利亚和中国均已经进入临床试验阶段，适应症为晚期实体瘤和淋巴瘤。

中山康方PD-1/CTLA4双特异性抗体AK104

中山康方PD-1/CTLA4双特异性抗体AK104已于2017年9月在澳洲启动国际多中心临床试验，国内的临床试验于2018年启动，拟用于晚期实体瘤和晚期或转移性胃腺癌或胃食管结合部腺癌患者的治疗。

岸迈生物EGFR/c-MET双特异性抗体EMB01

岸迈生物基于FIT-Ig双特异性抗体平台自主研发的EGFR/c-MET双特异性抗体EMB01已分别获得美国FDA和中国国家药品监督管理局的新药临床试验批准，开始开展临床Ⅰ/Ⅱ期的临床研究，拟针对多种实体瘤适应症，这是首个国产EGFR/c-MET双特异性抗体。

信达生物VEGF/补体双特异性抗体IBI302及IgG1双特异性抗体IBI-318

信达生物与岸迈生物、礼来达成合作协议，获得了岸迈生物的FIT-Ig平台技术的全球权益。

目前，两款在研双抗产品处于临床阶段：VEGF/补体双特异性抗体IBI302通过同时阻断疾病发生和发展过程中的两个靶点，可用于多种眼底黄斑疾病和实体瘤的治疗；PD-1/肿瘤相关抗原双特异性抗体IBI-318拟用于针对血液肿瘤或晚期实体瘤患者的治疗。

上海健能隆CD19/CD3双特异性抗体A-319及EpCAM/ CD3 双特异性抗体A-337

基于i-TabTM免疫双抗体技术平台开发，健能隆CD19/CD3双特异性抗体A-319及EpCAM/ CD3 双特异性抗体A-337两款在研双抗产品均已进入临床阶段。

其中，A-319拟用于B细胞白血病和B细胞淋巴瘤的治疗，目前国内外均无采用双抗体技术针对相同适应症的同类产品上市销售；A-337 主要针对多种EpCAM表达的恶性实体瘤，如结直肠癌、肺癌、宫颈癌、胃癌、前列腺癌等。根据 A-337 澳大利亚Ⅰ期临床试验的结果，正在同步向FDA 和 CFDA 提交临床Ⅱ期临床研究申请。