新型复杂药用辅料：我国制剂高端化之路的痛

药用辅料是具有赋形、充当载体、提高药品稳定性、增溶、助溶、缓控释等重要功能，是可能会影响到制剂质量、安全性和有效性的重要成分。按作用和用途分类，药用辅料分为：①注射剂：药用辅料是抗氧化剂、助溶剂和等渗调节剂等；②口服固体类制剂：药用辅料是润滑剂、填充剂、粘合剂和稀释剂等；③口服液体制剂：药用辅料是分散剂、稳定剂和助悬剂等；④外用药，药用辅料是抗粘着剂、矫味剂、抛射剂等。

一、药用辅料发展的机遇

图1：药用辅料在制剂开发中的举足轻重

1.药用辅料前景与关键基础性作用日益凸显

我国制剂的开发路径惯有“重原料药，轻辅料，”观念，大规模发展原料药产业之时，药用辅料产业的重视度尚显不足。我国药用辅料起步较晚，在整个药品制剂产值中占比在3-5%，2017年我国药用辅料市场规模约1193亿元。纵观国际，国外药用辅料占整个药品制剂产值的10-20%，到2023年全球药用辅料市场预计达到853亿美元。我国药用辅料市场具有广阔发展空间，在政策鼓励发展高端制剂大背景下，原料药倡导绿色化发展，药用辅料高质量发展势在必行。

2.政策接轨国际聚焦药用辅料高质量发展

一方面国家对药用辅料行业发展重视逐步提高。国务院发布《生物产业发展规划》，明确药用辅料在药品发展领域关键基础性作用；2016年，国家工信部发布《医药工业发展规划指南》，强调要支持新型药用辅料的开发和应用。另一方面，药用辅料行业的监管体系日渐规范。《中国药典》（2015年版）首次将药用辅料单独成册，并增加《药用辅料功能性指标指导原则》，助推药用辅料行业的规范发展；2016年，国家药品监管总局出台《关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告》，将药用辅料由单独审批改为在审批药品注册申请时一并审评审批，标志着药用辅料的管理从批文时代进入文档管理时代，与国际药用辅料管理制度接轨。

3.制剂创新驱动新型药用辅料发展大时代

在鼓励药品创新发展的背景下，药物制剂正向高效、速效、长效和服用剂量小、毒副作用小的方向发展，口服速释、缓控释等口服调释给药系统，脂质体、脂微球、纳米制剂等新型注射给药系统，经皮和粘膜给药系统，儿童等特殊人群适用剂型等新型高端制剂技术成为趋势，新型药用辅料在高端药物制剂的开发生产中起到决定性作用。

4.一致性评价推动药用辅料规范化发展

仿制药一致性评价的开展，要求仿制药应与原研药的质量和疗效一致，而药用辅料是保证药物以一定的程序选择性运送到特定组织部位，并控制药物的释放速度，是直接影响体外溶出曲线和体内生物等效性的重要因素。因此，一致性评价的推行，促使企业对药用辅料的质量要求提升，由追求低成本向高质量、高稳定性改变，在选择辅料时更加关注辅料生产是否规范、质量是否稳定、各项指标是否达标。因此，参比制剂使用的辅料成为仿制药企业的首选。随着通过一致性评价品种销量的增加，以及通过一致性评价药物数量的增加，将推动国内辅料行业从低端大宗辅料加速向精细化高端辅料的转型升级。

二、药用辅料发展的挑战

图2：我国药用辅料发展四大挑战

1. 接轨国际的标准体系待优化

《中国药典》是我国药用辅料研发、生产应遵循的法定技术标准，是我国药用辅料行业规范化、标准化发展的重要技术标准。目前，我国正在使用的药用辅料数量为540余种，药典收纳的辅料标准已从2010年版的132种增加到2015版的270种。美国和欧洲正在使用的药用辅料品种数量分别约为1500种、3000种，收录的药用辅料标准分别约为750种和1500种，数量和标准量远远高于我国。此外，很多新型药用辅料在国外已广泛应用，但是国内尚无注册。因此，在品种数和规格型号上，我国药用辅料标准都有很大的拓展空间。

2.实现进口替代待多重布局

我国大宗药用辅料基本能满足国内需求，但质量标准与国外存在差距；复杂、新型药用辅料则具有较强的进口依赖性。目前，国外药用辅料在我国的注册数量共144种，注册品种数最多的为微晶纤维素和乳糖，进口药用辅料最大的生产地为德国和美国，其次是日本。对高端制剂的开发，药用辅料供应已成为我国制药企业的一个不小的痛点。近年来，我国开始布局生产新型辅料，新建天津新药用辅料基地、珠海凝胶产业化基地。总体而言，新型品种仍然较少，规格、剂型远远不能适应新剂型的开发生产以及提高药物制剂质量的要求。因此，必须布局新型辅料的研究与开发，成为推动国内辅料行业的一号工程。

3.技术门槛与研发投入待突破

新型药用辅料的生产对技术要求较高。药用辅料的生产是从化工粗品到辅料精品的炼制过程，国内化工企业生产药用辅料技术多不成熟，专门生产药用辅料的企业研发投入不足，并且质量管理较为滞后。很多大分子药用辅料质量检验仅停留在理化性质的简单鉴别，缺少对功能性指标的鉴别与检测。复杂和新型辅料多由生产技术较成熟的国际大型化工企业生产，主要供应商包括陶氏杜邦、巴斯夫、瓦克化学、亚什兰、阿科玛、赢创等。因此，我国药用辅料技术突破任重道远。

4.上下游产业链闭环待打通

我国药用辅料行业呈现“两极化”。受资金和技术限制，国产药用辅料产品多处于低端市场，工艺简单，对技术要求低，产品竞争激烈。对工艺复杂、技术要求高、质量要求高的新型和复杂产品则供给不足。我国药用辅料生产企业共约470家，多分布在环渤海、长三角和珠三角地区，山东、江苏、广东和河北是药用辅料生产企业的聚集省份。专门从事辅料生产的企业一般从食品添加剂企业和化工企业转型而来，普遍规模小，产品单一、规范化程度差。目前，我国规模较大的药用辅料生产企业有湖南尔康制药、山河药辅、黄山胶囊、红日制药等，但四家企业在药用辅料行业的市场份额不足5%。整体而言，国内药用辅料上下游产业链条衔接性差，尚未形成化工企业-辅料企业-制药企业或化工企业-制药企业的产业链衔接。

三、药用辅料的发展方向

笔者认为，随着制剂研发创新和质量要求不断提升，新型辅料将是我国药用辅料今后重点发展方向。新型药用辅料的开发方向主要有：一是全新药用辅料的开发；二是现有辅料二次开发新规格；三是预混辅料的开发。全新辅料和新规格辅料的研发周期长、风险大、投入大、回报率低。预混辅料是将多种单一辅料按一定配方比例，以一定的生产工艺预先混合均匀，作为一个辅料整体在制剂中使用，具有特定的配方组成、多种功能的集合、时间和成本的节约等特点。因此，预混辅料的开发是新型药用辅料研发应用的优选路径。

随着制度体系和标准体系的逐渐完善，行业的专业化程度、规模化程度逐渐提升，未来我国药用辅料行业将逐步进入成熟阶段。在数量上，我国药用辅料使用品种数和规格型号有较大增长空间；在质量上，一致性评价的推行将带来辅料进口增加以及国内辅料市场的规范化，加速行业转型升级。在新制剂开发的创新驱动下，加快推动国内辅料行业与国际接轨势在必行。

图3：我国新型药用辅料三大开发方向