打完PD-1和CTLA-4 小野制药还有哪些“弹药”？

作者：药疯

日本制药业的发展，无论是研发思路，亦或企业成长历程，一直以来都非常值得我国制药行业学习。如近年肿瘤免疫方向的药物开发，很多都是源于日本本土科研院所的基础研究+本土企业的产品开发。故无论是基础药学科学研究，还是后期产品的开发上市，再到全球化的销售拓展，可以说，日本制药业的体系已经发展的非常成熟。今天，笔者着重介绍下日本药企小野制药（ONO），要知道其经手开发的重磅炸弹，可有当今炙手可热的O药！

01、小野制药公司简介

小野制药1947年成立于大阪（公司底蕴可追溯到1717年）；

1963年在东京证券交易所上市；

1968年成功合成前列腺素；

1990年在美国成立西雅图办事处

……

小野制药早期药物开发领域集中于前列腺素类药物，如吉美前列素、前列地尔α-环糊精包合物。2000年左右，心血管领域有品种产出，如奥扎格雷、兰地洛尔；再之后，开发了DPP-4抑制剂西格列汀。而近年，O药的大展拳脚，迅速成为小野制药的拳头品种。

02、药物开发总体状况

至今，小野制药已开发上市的药物品种14个，NDA品种1个，临床III期品种10个，临床II期品种32个，临床I期品种23个。临床状态方面，已终止的品种过半。治疗领域方面，集中于肿瘤、心脑血管、神经系统、呼吸系统、内分泌代谢。

（pharmacodia数据）

03、已上市代表药物

Nivolumab“O药”

纳武单抗（欧狄沃^®，简称O药），一种全人源单克隆抗体，作为PD-1阻断剂，能结合PD-1并解除PD-1通路对T细胞的抑制作用，从而发挥一系列的抗肿瘤作用。PD-1基因是由日本京都大学本庶佑教授团队于1992年通过消减杂交技术首次发现，1996~2016年期间，小野制药与本庶佑教授共同申报了8项相关专利。期间，小野制药与美国制药公司Medarex联合开发PD-1和PD-L1抑制剂，而Medarex后期又被BMS收购；故随着纳武单抗在日本（2014年7月）、美国（2014年12月）、欧洲（2015年6月）、中国（2018年6月）的获批，市场销售分别由小野制药负责日本地区，BMS负责美国、欧洲和中国地区。

全球销售额方面，2014年批准上市，次年销售额便近于10亿美元，在2016、2017两年，销售总和超过了100亿美元，绝对的超级重磅炸弹药物。在刚刚过去的2018年，O药的销售额实现收入67.35亿美元，继续保持增长。

该药批准的适应症包括：不可切除的或转移性黑色素瘤、晚期或转移性肾细胞癌、转移性鳞状细胞非小细胞肺癌、经典型霍奇金淋巴瘤、无法切除的进行性或复发性胃癌、索拉非尼预先治疗的肝细胞癌、晚期或转移性尿路上皮癌、高微卫星不稳定性或错配修复缺陷的转移性结直肠癌、处于铂类化疗期间或化疗之后的晚期转移性非小细胞肺癌、在铂类化疗和至少一种其他治疗方案后进展的转移性小细胞肺癌和铂类化疗期间或化疗后疾病进展患者头颈部复发或转移性鳞状细胞癌。

（年报数据）

伊匹木单抗

伊匹木单抗（Ipilimumab），也是一种全人源IgG1κ型单克隆抗体，能结合人T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4），阻止CTLA-4与其配体（CD80和CD86）的结合。由BMS与小野制药共同开发，2011年3月获FDA批准，2011年7月获欧洲EMA批准上市，2015年7月获日本PMDA批准上市，并由BMS在美国和欧洲市场销售，商品名为Yervoy®，BMS和小野制药共同负责日本地区的销售。销售额方面，整体比较平缓，一直处于10亿美元左右。

批准的适应症为不可切除的或转移性黑色素瘤、与纳武单抗联用治疗中低风险既往未治疗的晚期肾细胞癌和治疗12岁及以上的成人和儿童患者的相关性结直肠癌等。

（年报数据）

磷酸西格列汀一水合物

磷酸西格列汀一水合物（Sitagliptin Phosphate Monohydrate），是二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，通过辅助饮食和运动改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。2006年10月获FDA批准上市，2007年3月获EMA批准，2009年10月获PMDA批准，2009年9月获CFDA批准。由默沙东负责在美国、欧洲和中国上市销售，小野制药负责日本地区销售。

全球销售额方面，自上市至今，该品种销售状况整体不错，近5年销售额近于40亿美元左右。其中，小野制药在销售额方面的贡献约占1/20 ~ 1/10。

（年报数据）

04、小 结

小野制药在日本本土范围内，从体量来看，算不上第一梯队，之所以近些年出镜率较高，主要得益于PD-1的崛起及“O药”的联合开发。随着国内外生物类似药的不断获批，O药未来的市场自然会被分羹，且就当前来看，小野制药的管线也很难再出一个惊动制药界的品种。

但不得不说，20年前，小野制药通过专利合作、联合开发的方式，立即进入到最前沿的药学一线，并最终分得PD-1领域的各种成果，仅就这一点，对于一个相对体量不大的企业来说，战略眼光和布局能力，还是非常值得国内药企学习的，毕竟我们在这方面做得还不够，全球化的能力远远不足。

附：小野制药开发上市部分药物简要信息