试点工作延长一年 MAH制度进展到底如何？

药品上市许可持有人（Marketing Authorization Holder，MAH）是一种药品管理制度，是指将上市许可与生产许可分离的管理模式，允许药品上市许可证明文件的持有人自行生产药品或委托其他生产企业生产药品。

由于目前对于上市许可持有人试点品种申报的情况还未公开透明化以及各省的信息非常碎片化，本文将主要从MAH制度政策整体推进情况、各试点省市MAH注册整体申请情况、典型试点省市MAH制度实施进展介绍三个方面来进行阐述。希望为要了解MAH制度、参与MAH制度的企业或个人有所启发，也欢迎大家各抒已见、共同交流。

一、MAH制度政策整体推进情况

1．2015年8月9日，国务院印发《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号，简称国务院44号文件），提出开展上市许可持有人制度试点。

2．2015年11月4日，第十二件全国人大常委会第十七次会议表决通过《关于授权国务院在部分地区开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》，决定授权国务院在北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川十个省(直辖市)开展药品上市许可人持有制度试点，我国药品上市许可持有人制度开始建立。

3．2016年6月6日，国务院办公厅发布《关于印发药品上市许可持有人制度试点方案的通知》，明确了试点内容、试点药品范围、申请人和持有人条件、受托生产企业条件，上市许可持有人试点正式落地。

4．2016年6月—2017年1月，CFDA发布《药品上市许可持有人制度试点方案》政策解读三篇，期间各省市试点实施方案陆续出台。

5．2017年8月21日，CFDA发布《关于推进药品上市许可持有人制度试点工作有关事项的通知》食药监药化管〔2017〕68号，再次对10个试点省（市）的工作作出落实持有人法律责任、整合技术资源，促进专业化规模化生产、允许持有人多点委托生产、允许持有人自行或委托销售药品、加快试点企业有关申报注册品种的审评审批、持有人应开展药物警戒和年度报告、试点区域内药品生产企业可参照试点内容管理、完善两地药品监管责任、积极探索试点模式、及时总结试点经验等10项具体要求。

6．2018年10月26日，第十三届全国人民代表大会常务委员会第六次会议通过：将药品上市许可持有人制度（MAH）试点工作的三年期限延长一年，自2018年11月5日起施行。

7．2019年2月21日-22日，2019年度全国药品不良反应监测评价工作会议在京召开。会议部署了包括“落实药品上市许可持有人直接报告不良反应制度”在内的2019年七项重点工作。

二、各试点省市MAH注册整体申请情况

图1： MAH试点省市分布示意图

1.2016 年 7月至 2017 年 5 月，北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川十个试点省市纷纷发文拉开 MAH 试点序幕。

2.截至2016年12月25日，CFDA 共受理试点省市165份药品上市许可持有人注册申请，按整体受理号数据统计，广东第一，江苏第二，紧接着是上海和山东，临床试验申请占了整体申请的59%。

表1：药品上市许可持有人试点品种申报情况表

（截至2016年12月25日）

3. 2017年5月31日，CFDA共受理来自10个试点省市的381份药品上市许可持有人注册申请，其中临床申报主体中有142个为研发机构，占申请总数的37%，这一比例相比往年有极大提高。

4.2017年09月25，10个试点省市共受理了药品注册申请987件，其中持有人申请达到了450件，持有人的申请涵盖了临床、上市、补充申请等各种类型。试点品种按中、化、生药品分类，化药占81%。按照申请类型划分，新药申请245件，占到了54.4%。按照申报主体划分，450件申请涉及173个申请人，涵盖生产企业、研发机构、科研人员三个主体，做到了全覆盖。在上市申请阶段，生产企业提出持有人申请，占到了90%，随着试点工作的推进，研发机构和科研人员也逐步开始提出上市申请，在提出上市申请的持有人中，有9%采用委托生产方式，MAH试点对鼓励创新和防止重复建设起到积极作用。

三、典型试点省市MAH制度实施进展介绍

关于MAH制度试点省市的选取，国家是综合考虑药品产业发展分布状况、自由贸易试验区、京津冀协同发展以及近三年我国药品注册申请数量等各方面等因素来决定的，试点省市基本都分布在沿海地区经济发达的省份。因此以下将选取上海、江苏、河北等三个试点省市作为典型代表，从地方生物医药产业的特色、MAH制度的影响、MAH制度实施成绩三个方面进行阐述。

1、上 海

2016年08月03号，上海市人民政府发布《上海市开展药品上市许可持有人制度试点工作实施方案》。工作实施方案特点：对标国际通行规则，加强组织指导，提前介入服务，采取相关配套监管措施，突出药品上市许可人主体责任；加强试点品种上市许可与事中事后监管衔接，设立风险救济制度；设立试点商业保险的补偿机制，尤其是对于上海市张江园区和浦东的企业，可以受到政府的补贴。

上海市生物医药产业特点：生物医药产业作为上海市战略性新兴产业的重要支柱，产业创新要素集聚、企业链条齐备、综合配套优势明显。2017年上海市生物医药工业总产值首次突破1000亿元，同比增长6.9%，另据上海市科委数据显示，上海2017年全市生物医药产业的经济总量达到3046.42亿元，增长5.82%。到2020年，上海市生物医药产业规模要达到4000亿元，到2025年，基本建成具有国际影响力的生物医药创新策源地和生物医药产业集群。由于上海整体面积小，土地成本高且资源稀缺，上海地区的药企研发实力较强，但新药技术的产业化生产能力较弱，所以上海医药产业技术成果外流问题十分严重。

MAH制度的影响：MAH制度为上海市的医药产业发展提供了新的机遇，因此，无论是政府部门还是研发企业都十分积极。上海MAH制度试点工作有利于生物医药成果本地产业化，为有效解决大批创新型中小企业科技成果产业化问题提供新途径，并能吸引更多国内外新药创制项目和研发企业落户上海，在当前上海大力实施创新驱动发展战略、加快建设具有全球影响力的科技创新中心的背景下，进一步推动上海生物医药产业走向高端化、国际化。

MAH制度实施成绩：实施半年（2016年12月25日）25个品种，实施1年（2017年5月31日）24个试点品种提交了申请资料、MAH潜在品种数28个。

截至2017年9月，上海市已有17家申请单位、18家受托生产企业共28个品种提交了药品上市许可持有人试点申报资料，其中11个品种是具有自主知识产权、尚未在国内外上市的“全球新”1类新药，并已初步形成了一整套配套管理制度和监管制度。

截至2018年5月底，上海市已有39家申请单位提交了102件MAH的注册申请，涉及具体品种59个。其中有32个是用于治疗肿瘤、代谢等重大疑难疾病的品种。申请单位覆盖试点的全部类型，其中超七成为研发机构。

2018年11月13日，上海市食品药品监督管理局关于上海市已申请参加药品上市许可持有人制度改革试点品种名单（第三批）22个品种名单予以公开。

2、江 苏

2016年09月29号，江苏省食品药品监督管理局发布《关于印发江苏省药品上市许可持有人制度试点实施方案的通知》。工作实施方案特点：各区市食品药品监管局应加大力度推进药品上市许可持有人制度试点工作，鼓励有条件的地区设立相关专项基金和风险担保基金，并在人才引进、科研立项、成果转化等方面优先扶持。

江苏省生物医药产业特点：作为我国的医药大省和医药强省，江苏医疗产业资源丰富，产业结构较为完善，尤其是生物医药企业发展势头良好，近两年来创新药申报数量均可达全国的1/3左右，多项产业指标均名列全国前茅。江苏省共承担国家重大新药创制专项项目154项，累计获新药证书的数量占全国1/6，新药研发的数量和质量都居全国前列；进入世界500强的13家制药企业已有10家落户江苏。到2020年，江苏省生物医药产业产值将超过6000亿元，小分子药物、医疗器械等子行业规模保持全国第一，南京、苏州、泰州、连云港等地区打造形成千亿级的生物医药产业创新集群。

MAH制度的影响：MAH制度的试点对于江苏省而言，意味着优化产业结构，完善产业体系，释放更大效能，提供助燃动力，政府、产业和企业界都表现踊跃。苏州工业园区特设立5000万元的药品上市许可持有保障金，泰州中国医药城则在招商优惠和保税补贴方面提供特殊支持。但具体到江苏省下辖各市，则由于资源能力不同而各有发展侧重。无锡市马山区借着药明生物的研发力量，以MAH制度广纳具有研发能力和实力的企业入驻，着力打造生物医药产业集群。

MAH制度实施成绩：实施半年（2016年12月25日）38 个申请试点品，实施1年（2017年5月31日）59 个试点品种提交了申请资料、实施 1 年 MAH 潜在品种数84个。

3、河 北

2017年05月19号，河北省食品药品监督管理局发布《河北省食品药品监督管理局关于加快推荐药品上市许可持有人制度试点工作的通知》。

河北省生物医药产业特点：按照河北省统计局数据，2017河北省医药工业主营业务收入首次突破千亿元大关，达到1069亿元，增速为10.3%，为近五年来新高。其中作为河北省会石家庄以构建“4+4”现代产业格局为引领，实施新一代信息技术、生物医药健康、先进装备制造三个专项行动，重点扶持发展生物医药产业，着力打造生物医药产业新高地。根据CFDA获批产品统计显示，截至2018年，河北省生物医药企业获批国产药品共计7465个，石家庄、秦皇岛、保定三市药品批准数量均超千件，石家庄以2956个批准数量处于绝对领先地位。其中，化学药品2270个、生物制品47个、中药药品639个，化学药占比达76.8%。

另一方面，河北省医药产业大而不强，产品结构不够合理，药械研发投入较低。2001年以来，河北省获批的新药只有1个，而同期全国共有36个创新型药品上市。国家审批通过的创新医疗器械有184个，没有河北省产品。

MAH制度的影响：与其它试点省市相比，河北省的药品研发能力较弱，独立的研发机构较少，但其生产能力较强，闲置产能也较多。河北省无菌制剂的闲置产能接近70%，口服固体制剂的闲置产能接近50%；同时，随着京津冀一体化和北京非首都功能疏解工作的推进，河北省进行受托生产的优势越发明显。因此，对于河北省而言，解决跨省委托生产问题，建立跨省委托生产制度，是其工作重点和发展侧重。

MAH制度实施成绩：实施半年（2016年12月25日）1 个品种，实施1年（2017年5月31日） MAH 潜在品种数7个。至2018年8月31日，河北已有24家企业成为药品上市许可持有人，涉及649个药品品种。

四、小 结

从数据可以看出，三年的MAH制度实施已经卓有成效，特别是有利于促进研发创新、加快产业结构的调整和和优化资源配置。但在试验的过程中，也出现如下问题有待进一步解决：

首先，药品的生产周期长、监管严格等特点，导致药品行业的政策实施通常需要5-10年甚至更长时间才能显现出效果，MAH制度试点时间仅三年，无法充分显示其优势，以及暴露相关问题。所以，目前有关部门已经规定MAH制度试点实施已经延长一年到2019年11月。

其次，科研人员成为持有人后需承担无限责任，风险过大，其往往会通过注册有限责任公司，以公司的名义持有。研发机构要成为持有人，不仅需要大量的资金支持，还需要一个贯穿药品生命周期的管理团队并承担相应风险。凡此种种，都导致科研人员和研发机构成为MAH的动力有限。

再次，还存在委托生产中的药品质量风险：不具有药品生产管理经验的MAH可能缺乏对药品生产过程进行指导和监督的责任意识和能力，对于受委托的生产企业而言，药品安全责任减小和成本控制使得其严格执行GMP的动力减小，违规风险加大。

总之，药品生产是一个复杂的系统系工程，不可能用1个制度解决其所有的问题，MAH试点时期出现的各种问题是很正常的。接下来更重要的是政府监管部门、医药产业企业和科研院所协同合作，一起及时发现和解决问题，最后形成完善的制度体系，一起为老百姓用上更好更加安全的药而努力。