冉冉升起的免疫肿瘤学新靶标TGF-β：默克、GSK、礼来纷纷入场

Scholar Rock是一家临床阶段的美国生物制药公司，专注于围绕生长因子生物学机理开发新型抑制剂类药物。近日该公司宣布，已选择SPK-181作为其TGFβ1癌症免疫治疗项目中的首个候选药物，该药是一种高度特异性的TGFβ1激活抑制剂。目前，Scholar Rock公司已经开始制造并正在进行临床前开发工作，计划在2020年年中对实体瘤患者启动I期临床研究。

SPK-181是一种全人抗体，能以高亲和力和高选择性结合并抑制TGFβ1的激活，而与TGFβ2和TGFβ3异构体具有最小的或没有结合作用。Scholar Rock公司计划开发SPK-181用于治疗对检查点阻断疗法（CBT，如抗PD-1/PD-L1抗体）耐药的肿瘤。而之所以选择SPK-181是由于多个重要因素，包括：

——多篇同行评议期刊研究中，TGFβ信号被认为是导致肿瘤对CBT产生耐药的罪魁祸首；

——Scholar Rock开展的转录数据分析显示，TGFβ1在许多人类肿瘤中显著表达，如膀胱癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤等，在这些肿瘤中CBT已被批准或已被证明具有临床活性；

——临床相关性和临床前模型数据表明，TGFβ1阻止效应细胞进入肿瘤，从而限制免疫系统介入肿瘤；

——对CBT耐药小鼠肿瘤模型的临床前研究表明，SPK-181-mIgG1（SPK-181的小鼠版）与抗PD-1抗体结合时，允许效应T细胞浸润并扩张至肿瘤微环境中，导致肿瘤消退或控制以及显著的生存受益；

——对成年大鼠开展的一项为期28天的初步毒理学研究显示，每周一次100mg/kg剂量治疗4周没有观察到药物相关毒性。

Scholar Rock公司的SPK-181项目之所以引起关注，是因为TGFβ是一个日益重要的免疫肿瘤学靶标，多家生物技术公司正在开展该领域的工作，包括Formation Biologics、Isarna、Venn Therapeutics等。更为重要的是，大型药企也盯住了这一领域。2019年2月，葛兰素史克（GSK）与默克（Merck KGaA）签署了一项总额高达37亿英镑的合作协议，授权引入一种双功能融合蛋白免疫疗法M7824（bintrafusp alfa），该药是PD-L1的增强版，能同时靶向PD-L1通路和TGF-ß通路，有望唤醒和恢复免疫系统的抗肿瘤反应，达到控制肿瘤生长作用。目前，GSK已经启动了M7824与默沙东PD-1疗法Keytruda一线治疗肺癌的头对头临床研究。

除了M7824之外，还有多款TGFβ抑制级进入临床开发，其基础理念是克服肿瘤细胞对PD-1/PD-L1疗法的抗药性，包括礼来galusinertib、赛诺菲SAR439459、诺华NIS793、艾伯维ABBV-151以及韩国生物技术公司Medparto的vactorstib，这些TGFβ抑制剂均正在评估与PD-1疗法的联合用药。

赛诺菲和Isarna也在采取一种不同的策略，双方分别测试了各自的TGFβ抑制剂PF-06952229和trabedersen单药治疗肿瘤高表达TGFβ的癌症患者。

然而值得注意的是，2015年百时美施贵宝向Rigel支付3000万美元开发一款TGF-β抑制剂，但双方在2018年取消了这项合作。这一决定，据说是由于缺乏治疗窗口，此次合作终止也是TGFβ这一悄然增长的研究领域最新、最重大的挫折。

文章参考来源：Scholar thinks Glaxo made a wise move to back Merck