《自然》：抗癌卫士BRCA1可促进癌症发展

对癌症有所了解的读者朋友们都听说过BRCA1这条基因。在我们的通常认知中，它是一条不折不扣的抑癌基因，其编码的蛋白质能够参与修复双链DNA断裂，避免突变的发生，堪称是抗癌卫士。

然而，3月21日，在顶尖学术期刊《自然》上发表的一篇论文，则让我们认清了BRCA1的另外一面！在癌症的蒙蔽下，抗癌卫士也可能助纣为虐，促进恶性肿瘤的发展。

这项研究来自一支欧洲的跨国团队，他们所研究的疾病对象是神经母细胞瘤。这是一种多发于儿童的癌症，病情有轻重缓急之分。一些不那么严重的病例中，患者的肿瘤可以通过治疗得到控制，有些患者的肿瘤甚至会自发消失。而在另一些侵袭性较强的病例中，患儿的预后相对就较差，生存率也不容乐观。

先前的研究发现，神经母细胞瘤的病情严重程度，往往与MYCN蛋白相关。MYCN是一种转录因子。一旦它的调控出现问题，就会在细胞内胡乱“打开”或“关闭”其他基因，而这可能会引起细胞不受控制的生长，诱发癌症。

▲本研究的负责人Martin Eilers教授（图片来源：JMUW）

但人体也有着自己的防御机制。如果细胞分裂太快，就会让其处于高度代谢的应激状态，而这可能让出现突变的细胞放慢自己的脚步，一定程度上延缓病情的发展，甚至让细胞分裂陷入停滞。

如果是这样，那为什么还会有恶性神经母细胞瘤发生呢？

为了回答这个问题，研究人员们在癌细胞中寻找哪些因子可能参与到了肿瘤的发病，而他们的发现，就是BRCA1。无论是细胞实验，还是来自患者组织的分析都表明，在带有突变MYCN的肿瘤里，BRCA1的水平都有所升高。

这个修复DNA断裂的抗癌卫士，跑到癌细胞里做什么？难道它还会帮助癌细胞修复DNA不成？答案还真是！研究人员们在细胞内敲除了BRCA1，发现细胞内的DNA断裂果然变多了，细胞分裂的速度也有所减慢。这在一定程度上暗示，BRCA1虽然是兢兢业业修复了DNA，但对于人体来说，反而是方便了癌细胞的生长，帮了倒忙。

▲只有在MYCN存在的情况下（右），BRCA1（红色）才会聚集在细胞内（图片来源：Christina Klotz，JMUW）

也不能怪这些BRCA1为啥那么糊涂。它们之所以出现在癌细胞中，还是MYCN的引诱。研究发现，只有当MYCN存在时，BRCA1才会聚集到这些细胞中。“在侵袭性的神经母细胞瘤里，MYCN需要与BRCA1结合，才能使肿瘤能够保持存活。”本研究的第一作者Steffi Herold博士说道。

随后，科学家们对具体的机理进行了探明。他们发现，在需要帮助的时候，MYCN会通过USP11蛋白，把BRCA1吸引过来。他们三者会互相起到稳定的作用，让MYCN的转录因子功能高速运转，促进细胞分裂。

▲本研究的图示（图片来源：《自然》）

本研究的主要负责人Martin Eilers教授做了一个很形象的比喻。他说，癌细胞里的转录过程，就好像是一列火车在轨道上飞驰。如果轨道出现了损坏，火车就必须停下来。而他们的研究则发现，BRCA1的存在，就好象是打开了一条分叉道路，让火车可以停下休整，直到主干道修复完毕，重新出发。

“简单来说，它能确保细胞应对应激状态。”本研究的作者之一Gabriele Büchel博士补充道。

由于BRCA1在神经祖细胞的早期发育中高度表达，研究人员们认为这个发现表明了这类细胞中的一种独有机制。将来，他们想要寻找有没有其他因子参与到这个过程之中。最终，他们希望能把这项研究应用于患者的治疗上。

我们也期待将来研究人员们能“教会”BRCA1不要当一个“滥好人”。在癌细胞里，有些忙还是不帮比较好。

参考资料：

[1] Steffi Herold et al., (2019), Recruitment of BRCA1 limits MYCN-driven accumulation of stalled RNA polymerase, Nature, DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-019-1030-9

[2] Protein BRCA1 as a stress coach, Retrieved March 20, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-03/uow-pba031919.php