JAMA：免疫疗法对肥胖具有双重影响机制

来源： 医学新视点

肥胖不利于健康几乎是一个压倒性的共识。肥胖对疾病发生、发展以及治疗效果的潜在影响一直受到不少研究的关注。长期以来，肥胖也被视为多种癌症的不良预后因素。

然而，近两年一些研究却显示，肥胖患者在接受癌症免疫疗法后，效果更好。这和既往对肥胖的认知是相悖的。如何分辨肥胖对癌症及其治疗的有利和不良影响的双重机制？加州大学戴维斯分校（UC Davis）William Murph教授和哈佛大学Dan L. Longo教授在《美国医学会杂志（JAMA）》发表文章，回顾了相关证据，并探讨了这一现象的背后的科学挑战。

肥胖对健康的影响

从生理学角度来说，肥胖会诱导炎症状态。衰老也会引发相似的生理反应，但肥胖加剧了这一过程。炎症会抑制适应性免疫反应，从而导致感染易感性增加，疫苗反应减弱，病理改变增多。

在肿瘤学方面，肥胖则会促进癌症发病和进展，与免疫抑制增加、潜在的毒副作用增强以及常规治疗的脱靶效应也都有关。

免疫疗法与患者的免疫状态

免疫疗法已经越来越多地应用于癌症治疗。随着科学家们找到免疫系统的“刹车”，也就是包括CTLA-4和PD-1在内的免疫检查点，针对这些通路的检查点抑制剂药物大获成功，与其他疗法的组合也正在探索中，比如FDA前不久刚批准免疫疗法和化疗联用治疗三阴性乳腺癌患者。

不过，目前这些药物仍然只对部分癌症有效，而且通常只有20-30%的患者对治疗有反应，而且也会出现脱靶效应和毒副作用，尽管不太严重。

对免疫疗法效果而言，患者自身的免疫状态是一个关键驱动因素。同时，不同免疫疗法的情况也千差万别。尽管人们通常认为免疫疗法对肿瘤具有高度选择性，不会伤害正常组织，但产生稳定、持续的免疫应答往往离不开人体系统的微妙平衡。比如，前面提到，肥胖与炎症状态有关，而在诱导自身免疫攻击的同时，如果有炎症则可能会加剧非特异性作用，引起组织损伤，有时可能会发生严重甚至致命的毒副作用。

为了更好地预测患者的疗效和自身免疫并发症风险，一些生物标志物，如PD-1/PD-L1水平，T细胞高度浸润的“热”肿瘤、肿瘤突变负荷等，正在被用来筛选患者。

而可能影响疗效的另一些重要的患者个体因素，如肥胖或BMI、性别、年龄和总体免疫状态等，在动物模型和临床应用中都还缺乏严格评估。

肥胖患者对检查点抑制剂的免疫应答更好

此前曾有研究对肥胖小鼠进行全身免疫刺激疗法，结果引起了严重的促炎反应，最终导致致命的“细胞因子风暴”，近年在CAR-T细胞疗法中也观察到了类似的情况。这意味着，对于全身免疫刺激方案，肥胖可能与治疗毒性增加有关。

但需要注意的是，针对PD-1 / PD-L1的检查点抑制剂治疗可能不同于全身免疫刺激方案。

William Murph教授及其团队不久前发表于《自然医学》的研究中，起初也在多种动物模型和人类试验中观察到了相似的情况，肥胖导致的T细胞功能失常。在肥胖小鼠中，肿瘤生长和扩散也更为迅速。但是，肥胖小鼠对抗PD-1单药治疗的反应也明显更好，而且没有明显的毒副作用。这种效应在多个癌种的患者群体中也得到了再现，高BMI指数（BMI＞30）的患者接受检查点抑制剂治疗后，无进展生存期和总生存期都更长。

▲肥胖患者的无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）更长（图片来源：参考资料[2]）

也就是说，肥胖是一把“双刃剑”，尽管会促进肿瘤进展和免疫抑制，但也显著增强了患者对检查点抑制剂治疗的免疫应答。

近期发表于《Lancet Oncology》的一项研究，也报道了在黑色素瘤患者中发现的相似结果。接受检查点抑制剂治疗后，BMI＞30的患者总生存期更长，死亡风险降低36%。而且，男性患者获益更显著。男性和女性体内脂肪分布的差异，加之激素差别，可能是与免疫疗法效果相关的重要因素。

有待解决的问题

在肥胖环境中，检查点抑制剂治疗后，T细胞效应的增强显然“超过”了免疫抑制和癌症进展对疗效的影响。但与其有关的潜在机制，仍有很多问题还没有答案。免疫应答增强的过程可能涉及多种机制或通路。

除了体脂，饮食可能也是关键因素。一个有意思的假设是，在影响脂肪分布之前，饮食就促进了免疫增强作用。MD安德森癌症中心及其合作团队上周刚公布的一项研究就显示，在黑色素瘤患者中，通过影响肠道微生物组，高纤维饮食可能会改善免疫治疗效果。

▲MD安德森癌症中心近期报告了饮食、微生物组和免疫检查点抑制剂疗效的关联（图片来源：参考资料[4]）

在高BMI的患者体内，游离脂肪酸、葡萄糖、胰岛素等激素水平也往往更高。另外，其他可能促进癌症进展的因素也可能会促进免疫反应。许多因素都有待充分挖掘，比如肥胖的持续时间、体脂对肌肉减少的影响、肥胖对微生物组的影响、肥胖相关合并症、以及衰老的关键影响等等。

除了被视为检查点抑制剂的潜在阳性预后因素，肥胖带来的这种效应还有望为临床其他方面带来帮助，比如改善抗病毒治疗和疫苗应答。

虽然普遍而言，肥胖对于人类健康仍然是一个不利因素，但肥胖在疾病中的影响或许需要重新评估。我们需要更多证据来确认肥胖对疗效的促进效果，当然在目前的临床应用中还需对此保持谨慎。

William Murph教授和Dan L. Longo教授指出，随着对免疫学原理更深入的理解，我们有望再进一步提升新兴疗法的效果，而旧教条也可能随之被动摇。

参考资料：

[1] William J. Murphy, et al., (2019). The Surprisingly Positive Association Between Obesity and Cancer Immunotherapy Efficacy. JAMA, 10.1001/jama.2019.0463

[2] Ziming Wang et al., (2018). Paradoxical effects of obesity on T cell function during tumor progression and PD-1 checkpoint blockade. Nature Medicine, 10.1038/s41591-018-0221-5

[3] FDA Approves Atezolizumab Combo for Frontline TNBC. Retrieved March 20, 2019, from https://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-atezolizumab-combo-for-frontline-tnbc[4] The gut microbiome (GM) and immunotherapy response are influenced by host lifestyle factors. Retrieved March 20, 2019, from https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/6812/presentation/4578