盘点 | 2019免疫肿瘤学(IO)领域最受关注的10大合作

肿瘤免疫疗法（IO）是当前药物研发的焦点。近几年来，全球众多IO药物研发不仅在速度上而且在质量上都在迅速提升，为几乎所有类型的癌症患者带来了新的希望，包括许多罕见的癌症类型。当前，以PD-（L）1为靶点的IO疗法在临床上已取得了巨大成功，并吸引着越来越多的研究团队进入IO领域。

有多家机构预测，在未来几年，全球IO市场规模将继续保持高速增长。GrandView Research就指出，2018年IO市场规模为581亿美元，预计2026年将达到1269亿美元。Transparency Market Research和Market Research Engine则分别预测，2024年IO市场将达到1248.8亿美元和1730亿美元。在这些乐观预测的背后，是临床活动的显著增加，预计许多IO新疗法的预期上市。

2018年美国癌症研究所（CRI）连续发表3篇综述文章，对IO领域的现状和进展进行了细致梳理，文章指出，在过去一年来，IO靶点、新药数量、临床试验数量都在大幅增加，但有一个关键项“患者招募”却呈现显著放缓。这种放缓的趋势，侧面反映了IO领域批准的新疗法正在迅速改变临床标准护理，同时也为该领域的新药研发提出了新挑战。

最近，国外生物技术网站GEN盘点了2019年IO领域的十大合作，总价值约399.92亿美元，较2018年榜单总价值（345.13亿美元）增长16%、较2017年榜单总价值（262.33亿美元）增长了52%。其中，排名第10位的合作价值已从2017年的15亿美元增长至2019年的26亿美元。

今年的十大合作有一半是自2018年1月以来达成的，其中包括2018年8月罗氏旗下基因泰克与Affimed价值50亿美元的合作，以及2019年2月葛兰素史克（GSK）与默克价值42亿美元的合作，这两项合作分别位列2019年榜单的第3、4位；更重要的是，两项合作涉及3个生物制药巨头，这反映了行业最大规模制药公司对IO领域的浓厚兴趣。

以下是GEN发布的最新版10大合作榜单，按公司在监管文件、新闻公告和其他公开声明中披露的美元价值排名：（每项合作按合作伙伴的名称、价值和宣布的日期列出，随后是自发布公告以来提供的概要和更新。）

1、默沙东和Ablynx

价值：57.8亿欧元（约65.62亿美元）

公布日期：2015年7月22日

概要：2014年2月，双方宣布17亿欧元（约23亿美元）免疫肿瘤学合作，2015年7月双方增加了额外40.8亿欧元（约合46亿美元）的为期4年合作，发现和开发基于单域抗体片段（纳米抗体）的多达12种额外肿瘤学药物。在通过临床前概念验证后，默沙东有权推进所选定的具体候选药物。默沙东还将负责合作产生的任何产品的临床开发、制造和商业化，这些产品已发展至17个纳米抗体项目。2017年，Ablynx启动了一种双特异性纳米抗体的IND支持性毒理学研究，并于2017年6月收到了默沙东支付的一笔250万欧元（约310万美元）的里程碑付款，同时完成了第二种单特异性纳米抗体的在体概念验证研究。Ablynx还表示，从默沙东收到了3300万欧元（约4070万美元）的预付款和600万欧元（约740万美元）的临床前里程碑付款。

最新消息：2018年6月19日，赛诺菲完成对Ablynx价值39亿欧元（约44亿美元）的收购。赛诺菲于今年2月7日公布了2018年第四季度和全年业绩，报告无形资产减值7.18亿欧元（8.15亿美元），部分反映了收购Ablynx的无形资产，其中包括“与默沙东合作的预期终止”。然而，赛诺菲在3月8日发布的《2018年20-F年度报告》中未提及预期的终止。相反，该公司表示，收购Ablynx后大大增强了多特异性生物制剂的能力，“超越了小分子和传统单克隆抗体”范畴。

2、默沙东和卫材

价值：57.7亿美元（包括3亿美元预付款）

公布日期：2018年3月8日

概要：默沙东与卫材合作开发后者已上市靶向抗癌药Lenvima（lenvatinib）作为单药疗法或联合Keytruda用于额外的肿瘤学适应症。双方同意联合开展新的临床研究评估Lenvima/Keytruda联合治疗涵盖6种类型肿瘤（子宫内膜癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌、头颈部癌、膀胱癌、黑色素瘤）的11种潜在适应症，以及一项针对非指定癌症类型的“篮子”研究。

最新消息：2018年8月16日，Lenvima获得美国FDA批准用于不可切除肝癌患者的一线治疗。Lenvima于2015年首次获批，用于局部复发或转移、进行性、放射性碘难治性、分化性甲状腺癌，2016年获批联合依维莫司治疗既往已接受抗血管生成疗法的晚期肾细胞癌。

在2018年11月9-11日的癌症免疫治疗学会（SIC）第33届年会上，默沙东和卫材公布了正在进行的评估Lenvima/Keytruda组合Ib/II期研究（Study 111/KEYNOTE-146，NCT02501096）的积极数据，显示在3种不同类型肿瘤（转移性黑色素瘤、转移性非小细胞肺癌、转移性尿路上皮癌）中具有“令人鼓舞的”抗肿瘤活性，治疗第24周的客观缓解率分别为47.6%、33%、25%。

在卫材当前财政年度的前9个月（2018年4-12月），Lenvima的销售额为433亿日元（3.889亿美元），超过了2017年4月至2018年3月报告的322亿日元（2.892亿美元）。汤森路透预计，到2022年，Lenvima的销售额将达到34.6亿美元。

3、基因泰克与Affimed

价值：50亿美元（包括9600万美元预付款）

公布日期：2018年8月27日

概要：基因泰克与Affimed达成协议，使用后者专有的重定向优化细胞杀伤（Redirected Optimized Cell Killing，ROCK）平台，发掘同时与NK/T细胞和肿瘤细胞表面抗原结合的多特异性抗体。这种抗体通过同时与NK/T细胞表面的特定抗原和肿瘤细胞表面抗原结合，将NK/T细胞募集到肿瘤细胞周围，从而提高NK/T细胞杀伤肿瘤细胞的作用。此次合作的目标是发现和开发首创的、四价、基于先天免疫细胞接合器的免疫疗法，用于多个未公开的实体瘤和血液系统恶性肿瘤靶标。

Affemed和基因泰克将在发现、早期研究和后期研究阶段合作，基因泰克负责全球范围内的临床阶段开发和商业化。基因泰克同意支付一笔9600万美元的预付款，以及与开发、监管、商业化相关的高达50亿美元的里程碑款项和销售版税。

最新消息：2018年11月7日Affilmed公布2018年第三季度业绩时，该公司首席执行官Adi Hoess博士表示，“与基因泰克合作可以为公司在NK接合器CD16A领域的多个内部研发项目带来一定的知名度。”

4、GSK和默克

价值：37亿欧元（42亿美元）[包括3亿欧元（3.41亿美元）的预付款]

公布日期：2019年2月5日

概要：双方同意共同开发和共同商业化M7824（bintrafusp alfa），这是一种双功能融合蛋白免疫疗法，旨在同时靶向两种免疫抑制途径，转化生长因子-β（TGF-β）“陷阱”和抗PD-L1，癌细胞通常利用它们来逃避免疫系统。

目前，M7824正处于临床开发，包括潜在的注册研究，用于多种难以治疗的癌症。在这些研究中，有一项II期研究旨在比较M7824与默沙东Keytruda一线治疗PD-L1阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效，另有几项I期研究评估M7824治疗实体瘤的疗效。2018年12月，美国FDA和欧盟EMA授予了M7824治疗胆管癌的孤儿药资格。

最新消息：在3月7日公布的2018年第四季度业绩中，默克表示，将预付款中的1亿欧元（1.135亿美元）递延收入确认为“其他营业收入”。默克2018年的年度报告也披露：“如果获得监管部门批准，该公司将负责美国销售，葛兰素史克负责全球（除美国）销售，双方将共负盈亏，五五分成。”

5、BMS和Nektar Therapeutics

价值：超过36亿美元（包括18亿预付款）

公布日期：2018年2月14日

概要：双方将合作共同开发Nektar的先导免疫肿瘤学项目NKTR-214与多种疗法的组合疗法，包括联合BMS已上市的PD-1肿瘤免疫疗法Opdivo、以及联合Opdivo和另一种肿瘤免疫疗法Yervoy，治疗涵盖9种类型肿瘤20多个适应症。这些肿瘤类型包括黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌、膀胱癌和三阴性乳腺癌。肾细胞癌和黑色素瘤关键研究在2018年年中启动。双方还同意开展研究调查NKTR-214与来自双方公司和/或第三方公司的其他抗癌药物的组合疗法。

最新消息：2018年6月，BMS报告了正在进行的评估NKTR-214与Opdivo联合用药的PIVOT I/II期研究（NCT02983045）的积极初步数据。BMS还报告，这种组合疗法在一线治疗黑色素瘤、一线治疗肾细胞癌和一线治疗尿路上皮癌中达到了预先规定的疗效标准。在2月15日，2家公司发布了治疗尿路上皮癌患者的额外数据，其中联合治疗的最佳总缓解率为48%（n=13/27）、完全缓解率为19%（n=5/27）。

BMS和Nektar于2018年9月启动了一项III期研究（NCT03635983），对先前未经治疗的不可切除或转移性黑色素瘤患者进行NKTR-214与Opdivo联合治疗。3个月后，这2家公司启动了2项III期研究：PIVOT-09研究比较NKTR-214与Opdivo组合疗法与酪氨酸激酶抑制剂（TKI）单药疗法治疗晚期转移性肾细胞癌患者的疗效；PIVOT-10研究评估NKTR-214与Opdivo组合疗法治疗不适合顺铂化疗且肿瘤表达PD-L1（合并阳性评分＜10）的尿路上皮癌患者。

6、Kite制药和Sangamo Therapeutics

价值：31.6亿美元（包括1.5亿美元的预付款）

公布日期：2018年2月22日

概要：吉利德旗下Kite制药和Sangamo达成合作，利用后者的锌指核酸酶（ZFN）基因编辑技术平台对基因进行修改，以开发用于不同癌症的自体和同种异体下一代体外细胞疗法。根据协议条款，Sangamo将获得1.5亿美元的预付款，并有资格获得高达30.1亿美元的潜在付款（基于使用Sangamo技术的10多个产品的研发、监管和商业化里程碑的实现，同时还将有资格获得合作产生的产品销售的分层版税。Kite负责合作产品的所有开发、生产制造和商业推广。

最新消息：吉利德在2月4日向分析师介绍2018年第四季度和全年业绩，并讨论了“2019-2020年预期的管线里程碑”，该公司表示计划在2019年下半年为使用Sangamo的ZFN基因编辑技术开发细胞疗法KITE-037提交一份IND，这是通过合作创建的一种同种异体抗CD19 CAR-T细胞疗法。

Sangamo在其3月1日提交的2018年10-K表格中披露，Kite合作收入约占其2018年总收入8445.2万美元的30%，即2550万美元。Kite预付款的其余部分被视为递延收入。Sangamo公司表示，他们正在与Kite合作“设计ZFNs和腺相关病毒（AAV）载体，在T细胞和自然杀伤（NK）细胞中破坏和插入某些基因，包括插入编码CAR、T细胞受体（TCR）和NK细胞受体的基因，定向至双方共同商定的靶标。”

7、BMS和CytomX Therapeutics

价值：28.88亿美元（包括2亿美元预付款）

公布日期：2017年3月20日

概要：2014年5月27日，BMS和CytomX宣布12.42亿美元合作，开发4个靶点的癌症免疫疗法。2017年3月，双方扩大合作，利用CytomX公司Probody药物发现平台开发多至8个额外靶标，其中6个是肿瘤学靶标，2个是非肿瘤学靶标。CytomX授予BMS开发和商业化这8个靶标的全球独家权利。BMS同意预付2亿美元预付款、研究资金，以及与每个候选疗法开发、监管、销售里程碑相关款项（每个靶标疗法至多4.48亿美元），以及产品上市后的分层版税。

最新消息：在2019年2月27日提交的10-K表格中，CytomX公司表示，“BMS在2019年1月发出了终止12个靶标中3个靶标的通知。目前我们仍在评估相关财务影响”。

Cytomx公司表示，此次靶标终止不影响双方将合作的首个Probody疗法BMS-986249推进至临床（I期/II期临床研究，NCT03369223），该研究旨在评估BMS-986249作为单药疗法以及联合Opdivo治疗晚期转移性实体瘤。BMS预计今年晚些时候会有初步数据。

在2017年，BMS选择了原协议约定的所有4个肿瘤学靶标和3个临床前项目。Centomx称，BMS-986249可以将CTLA-4抗体活性定位到肿瘤微环境，从而限制BMS已上市CTLA-4单克隆抗体Yervoy的系统毒性。在2017年癌症免疫治疗学会（SIC）会议和2018年抗体药物专题讨论会上，BMS公布了BMS-986249积极的临床前疗效数据。

8、Cellectis和Allogene

价值：28.85亿美元（包括8000万美元预付款）

公布日期：2014年6月18日

概要：双方继续推进辉瑞与Cellectis在2014年发起的合作。当时辉瑞获得了利用Cellectis公司CAR-T平台技术开发和商业化针对其选择的15个靶标的CAR-T癌症免疫疗法。在2015年，施维雅以高达3.38亿美元的价格从Cellectis手中收购了UCART19的独家权利，然后授予辉瑞在美国开发和商业化UCART19的独家权利，同时保留了美国以外市场的权利。

最新消息：2018年4月，辉瑞与Allogene结成联盟进一步开发同种异体CAR-T细胞疗法，辉瑞获得Allogene公司25%的股份，Allogene接手了来自辉瑞的16种临床前期CAR-T资产以及处于I期临床的CAR-T疗法UCART19。Allogene是一家细胞疗法新锐公司，在A轮融资中获得了由辉瑞、吉利德等组成的投资财团的3亿美元投资。该公司继承了辉瑞与Cellectis的战略合作和许可协议，根据该协议，Cellectis有资格获得每个产品高达1.85亿美元的开发、监管、商业化里程碑款项，以及产品净销售额的分层版税。

辉瑞在Allogene公司持有约25%的股份，该公司在其2018年的10-K表格中表示，在Allogene公司2018年10月IPO导致辉瑞优先股转换为普通股时，这部分股份缩水至约18%。另外，辉瑞在合作启动时还持有Cellectis约7%股权。

UCART19目前正在施维雅赞助的I期项目中评估，治疗复发/难治性急性淋巴细胞白血病（R/R ALL），包括儿科（PALL研究，NCT02808442）和成人（CALM研究，NCT02746952）。2018年12月，施维雅和Allogene公布了两项研究的阳性数据。今年1月28日，Allogene宣布FDA批准了第2个CAR-T候选疗法ALLO-501的IND，并计划在今年上半年启动ALPHA I期研究，涉及24例复发/难治性非霍奇金淋巴瘤患者。

9、默克和辉瑞

价值：28.5亿美元（包括8.95亿美元预付款）

公布日期：2014年11月17日

概要：默克同意与辉瑞共同开发和商业化默克的PD-L1检查点抑制剂Bavencio（avelumab），作为单药疗法以及与双方肿瘤疗法进行各种组合。

最新消息：双方报告了最近的3次临床挫折。今年3月19日，双方宣布终止III期JAVELIN Ovarian PARP 100研究（NCT03642132），该研究在局部晚期或转移性卵巢癌（III或IV期）患者中开展，评估化疗后进行Bavencio与辉瑞PARP抑制剂Talzenna（talazoparib）维持治疗。此次研究终止是由于令人失望的中期数据。2018年12月和11月，双方还宣布终止了III期JAVELIN Ovarian 100研究（NCT02718417）和II期JAVELIN Ovarian 200研究（NCT02580058）。

Bavencio于2017年获批上市，目前适应症为治疗转移性尿路上皮癌和默克尔细胞癌（MCC），该药也是首个批准治疗MCC的药物。在2017年，FDA授予Bavencio联合辉瑞Inlyta（axitinib）一线治疗晚期肾细胞癌的突破性药物资格。2018年9月公布的III期JAVELIN Renal 101研究（NCT02684006）数据显示，与辉瑞的靶向药物Sutent相比，该组合显著改善了无进展生存期。

10、新基和Jounce Therapeutics

价值：26亿美元（包括2.25亿美元预付款以及新基3600万美元股权投资）

公布日期：2016年7月19日

概要：新基获得了联合开发和商业化多款癌症免疫疗法的选择权，其中包括Jounce的先导候选药物JTX-2011，这是一种针对ICOS（诱导性T细胞共刺激剂）的单克隆抗体，以及其他癌症免疫疗法。新基从Jounce处获得了4个早期项目的选择权，这些项目从Jounce转化平台产生的B细胞、调节T细胞和肿瘤相关巨噬细胞靶标中筛选出来。新基还有一个额外的选择权，可以共享Jounce公司的PD-1候选药物JTX-4014。合作协议的初始期限为四年，可另外延长三年。

最新消息：Jounce计划于2019年4月2日举行的美国癌症研究协会（AACR）年会上公布JTX-2011的积极临床数据。数据来自一项开放标签I/II期ICONIC研究（NCT02904226），评估JTX-2011作为单药疗法以及分别与Opdivo、Yervoy、Keytruda联合用药。Jounce还计划展示一张海报，详细描述JTX-8064的临床前评估，这是该公司靶向白细胞免疫球蛋白样受体B2（LILRB2）的先导肿瘤相关巨噬细胞候选疗法。Jounce预计今年将提交一份IND，并启动JTX-8064的一项I期研究。

今年1月3日，Jounce称已完成了JTX-4014治疗实体肿瘤患者的I期剂量递增临床试验（NCT03790488）第一个队列的患者入组。JTX-4014是一种全人IgG4单克隆抗体，旨在特异性结合PD-1并阻断其与配体PD-L1和PD-L2的相互作用，以增强抗肿瘤T细胞活性。（新浪医药编译/newborn）

文章参考来源：

1、Top 10 Immuno-Oncology Collaborations

2、Better Buy: Editas Medicine vs. Sangamo Therapeutics