2018美国获批 2019中国NDA 杨森能否靠它打个漂亮仗？

文丨药疯

前列腺癌，在美国高居男性癌症发病率前3位，在中国发病率&死亡率均排前10位，为严重影响男性生命健康的恶性肿瘤之一。近日，FDA已批准上市的首个治疗NM-CRPC药物阿帕鲁胺，在我国已递交NDA申请，CDE已承办，相信不久，国内将很快看到这款新药的身影！

药物简介

阿帕鲁胺（Apalutamide），是一种雄激素受体（AR）抑制剂，由强生旗下杨森研发（最初由美国加利福尼亚大学研制，2009年授权给美国Aragon，2013年8月Aragon被强生收购），曾获FDA优先审评资格，2018年2月获FDA批准上市，用于治疗非转移性去势抵抗前列腺癌。该药是FDA批准的首个治疗NM-CRPC的药物，也是首个凭借无转移生存期的临床终点获批上市的抗肿瘤新药，商品名为Erleada^®。

注册信息

早在2014年，该品种已向我国监管部门提交进口申请（临床），申报公司为Aragon，但最终审评结论为“不批准”。一年后，Aragon再次申请，最终审评结论为“批临床”。在2016-2018年之间，Aragon曾提交过补充申请。最近的注册信息即为2019-03-15的NDA承办信息。初步预计，2019年8月底，将启动审评；2020年1月，将审评完成。

Apalutamide在我国的注册情况

临床前药理毒理

致畸、致突变

对动物进行长期致癌性评价实验，未观察到阿帕鲁胺有潜在的致癌作用；也无基因毒性（细菌回复突变Ames试验、大鼠体内骨髓微核试验均为阴性，体内大鼠单细胞凝胶电泳试验对DNA链无损伤）。

对生殖能力的影响

在一项分别给予雄大鼠和雄犬多次喂饲药物的毒性试验，观察到雄大鼠和雄犬前列腺和精囊萎缩，显示精子缺乏或精子量减少，精子细管退行性变性和(或)生殖系统间质细胞增生或肥大；另一项雄大鼠生育能力研究中，雄大鼠交配能力减低，生育率下降。

药效学

小鼠CRPC异种移植物模型，喂饲阿帕鲁胺10mg·kg-1·d-1，缩小癌细胞的增殖指数及增加细胞的凋亡率是安慰药10倍，可达到缩小肿瘤体积的疗效;对非去势小鼠异种移植物的增长，此剂量也能使肿瘤增长处于稳定状态，若剂量为30mg·kg-1·d-1，能达到最大应答率，使最初肿瘤的体积减小50%。给依赖雄激素生殖器官功能的雄犬服阿帕鲁胺10mg·kg-1·d-1，能诱导类似于组织病理学去势变化，缺乏性腺分泌功能。

药动学

每天1次，重复给药，剂量30～480mg，为临床推荐剂量的0.125～2倍，达到血浆药物浓度峰值（Cmax）和AUC，其参数与剂量呈正相关。服用推荐剂量阿帕鲁胺，4周后达到稳态，蓄积比均值约5倍，Cmax为6.0μg·mL-1，AUC为100μg·h·mL-1。每天血浆阿帕鲁胺浓度波动较少，Cmax与浓度谷值(Cmin)的比值为1.63。重复给药，表观清除率（CL/F）增加，可能与阿帕鲁胺自身代谢诱导有关。

临床信息

临床试验计划

研发公司最初计划开展：

Ⅰ期临床10批，纳入422例；

Ⅱ期临床25批，纳入2317例；

Ⅲ期临床4批，纳入6229例；

累计8968例。

临床疗效主要观察指标

无癌转移生存时间，时限为随访患者，直至发生癌细胞转移、死亡、失访或撤销协议，从首次发生直至持续65个月。

临床疗效次要观察指标

① 总生存时间；

② 出现症状的时间；

③ 开始出现化疗细胞毒性的时间；

④ 无疾病进展的生存时间；

⑤ 癌细胞转移的时间；

⑥ 患者在癌症患者生命质量测定量表（FACT-P）和欧洲五维健康量表（EQ-5D）问卷调查评分结果的变化；

⑦ 患者受不良反应影响的病例数；

⑧ 阿帕鲁胺及ARN000308血浆浓度。

II期（NCT01171898）举例

选取了47例高危非转移性CRPC患者，apalutamide的给药剂量为240mg·d-1，持续12周。研究达到主要终点后，中位随访时间为26.9个月，89%患者的PSA下降程度超过50%，显示了良好的有效性。

III期（NCT01946204）举例

多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床Ⅲ期试验SPARTAN（NCT01946204）中，入组1207例NM-CRPC患者，被随机分成apalutamide组（240mg·d-1，n=806）和安慰剂组（n=401）。试验结果显示，apalutamide组患者肿瘤远处转移或死亡风险降低了72%，中位无转移生存期（MFS）为40.5个月，而安慰剂组患者为16.2个月。

知识产权信息

FDA授予Erleada排他性保护期至2023年2月14日；专利US8802689、EP233823和CN107108507，对apalutamide及其中间体的合成路线进行了保护；US9481663为晶型专利；US9512103和JP2016014069等专利对apalutamide及相关衍生物的合成路线及临床药理分析等进行了保护。

合成信息

国内有课题组对阿帕鲁胺的合成进行过研究，并发表在《中国药物化学杂志》上，对其可能使用的有毒试剂、危险反应进行了分析，其图解如下。

小结

需要注意的是，阿帕鲁胺的光环主要集中于适应症“非转移性去势抵抗性前列腺癌”的治疗效果，而在国内登记的CTR为“转移性前列腺癌”和“局部晚期前列腺癌研究”。另外，由上所述，安全性问题还须进一步统计研究。不过，十全十美的药物毕竟是不存在的，阿帕鲁胺如能早日在国内获批，受益者除原研公司外，更多的是我国男性前列腺癌患者。同时，国内该领域的1类新药研发团队需更加努力了，原研的高速获批，已开始要求我们从各个方面提速了。

数据来源：FDA官网、CDE官网、CNKI数据等。