临床急需境外新药olaratumab中国或将批准 却停止在欧美推广

文丨1℃

2019年4月4日，国家药品监督管理局更新礼来 PDGFRα 单抗Lartruvo (olaratumab) 办理状态，已变为“审批完毕-待制证”。

该药被纳入第一批临床急需境外新药名单仅1个月后，于2018年12月10日向NMPA递交了上市申请，受理号（JXSS1800037/38），仅116天便审评审批完成，first-in-class，礼来 Lartruvo (olaratumab) 中国或将加速批准用于软组织肉瘤。

2016年10月19日，Lartruvo 在美国首次获批上市，加速批准用于软组织肉瘤，但是礼来后续开展了一项验证性3期临床，即ANNOUNCE，NCT02451943，但并未达到临床终点，礼来2018年报中公布已经暂停药物在欧美地区的推广销售，并积极与监管机构保持沟通。本文关注olaratumab关键临床试验数据。

Lartruvo凭借1/2临床总生存期数据加速获批

Lartruvo的注册临床试验数据JGDG已发表在Lancet ^[1]。

JGDG (NCT01185964)：Lartruvo联合多柔比星可使患者总生存期显著获益

A Phase 1b/2, With Phase 2 Randomized, Study Evaluating the Efficacy of Doxorubicin With or Without a Human Anti-PDGFRα Monoclonal Antibody (IMC-3G3) in the Treatment of Advanced Soft Tissue Sarcoma.

JGDG数据^[2]总结：

Phase 1b 和 Phase 2临床试验

主要终点：无进展生存期

次要终点：总生存期

安全性：Lartruvo安全可控

该1/2期临床数据表明：Lartruvo联合多柔比星具有可控安全性，相比标准疗法，Lartruvo联合多柔比星能够给晚期软组织肉瘤患者带来显著的OS临床收益，同时能降低疾病进展风险。基于此，Lartruvo获得FDA加速批准。

Lartruvo已停止欧美推广销售

Lartruvo是一款靶向platelet-derived growth factor receptor alpha (PDGFRα) 的全人源IgG1K单克隆抗体。PDGF/PDGFR通路在间充质干细胞分化、生长以及血管生成中具有关键作用，PDGFRα在肉瘤中高表达，信号高表达与肿瘤血管生成、转移具有明显关联。Lartruvo通过靶向PDGFRα，能够阻断PDGFAA，-BB和 –CC信号通路，阻断磷酸化和下游通路激活，从而减缓肿瘤生长和转移。

PDGFRα信号通路：

Lartruvo作用机制：

Lartruvo最初由ImClone Systems公司开发，研发代号IMC-3G3，2008年礼来收购ImClone Systems，2014年，礼来递交软组织肉瘤IND，获得快速通道、孤儿药、突破性疗法认定，最终凭借1/2期临床数据加速获批。

上文提到，该药物是加速批准用于软组织肉瘤，礼来后续开展了一项验证性3期临床，即JGDJ (ANNOUNCE，NCT02451943)。

2019年1月18日，礼来公布了 ANNOUNCE临床进展，但未达到主要临床终点，相比标准疗法，Lartruvo联合多柔比星并未给患者总生存期带来显著的临床获益，也未降低患者疾病进展风险^[3]。

ANNOUNCE临床结果将给Lartruvo市场业绩带来严重的负面影响，礼来2018年财报中披露，Lartruvo 2018年销售额达到3.04亿美元，同时，礼来已经停止该药物的推广。

摘自礼来2018年财报

FDA和EMA同时均发布公告，新发软组织肉瘤患者不推荐使用 Lartruvo (olaratumab)；正在药物治疗患者中，应咨询医生等专业人士，是否应该继续药物治疗。

因此，Lartruvo中国加速获批上市后，同样应该继续严格监测和评估药物的临床获益。

[1]. Tap WD, Jones RL, Van Tine BA, Chmielowski B, Elias AD, Adkins D, Agulnik M, Cooney MM, Livingston MB, Pennock G, Hameed MR, Shah GD, Qin A, Shahir A, Cronier DM, Ilaria R Jr, Conti I, Cosaert J, Schwartz GK. Olaratumab and doxorubicin versus doxorubicin alone for treatment of soft-tissue sarcoma: an open-label phase 1b and randomised phase 2 trial. Lancet. 2016 Jul 30;388(10043):488-97. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30587-6. Epub 2016 Jun 9. Erratum in: Lancet. 2016 Jul 30;388(10043):464

[2]. https://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/ Drugs/OncologicDrusAdvisoryCommittee/UCM565262.pdf

[3]. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lilly-reports-results-phase-3-soft-tissue-sarcoma-study