国际肝脏大会热点追踪：NASH领域的最新研发动向

4月10-14日，2019欧洲肝脏研究协会（EASL）年会/国际肝脏大会在奥地利的维也纳举行，这是全球肝脏病学领域最大型也最具影响力的国际会议，每年有超过10000名来自全球各地的业界专家与会。今年的肝脏大会上，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是大家关注的重要研究领域。

Intercept公司更新奥贝胆酸3期积极临床结果

Intercept Pharmaceuticals公司公布了对奥贝胆酸（OCA），在治疗肝纤维化NASH患者的3期临床试验中获得结果的进一步分析。OCA是一种法尼醇X受体（FXR）激动剂，FXR在脂肪代谢中起到重要调控作用。此前，Intercept公司已经公布了OCA在这项名为REGENERATE的3期试验中的顶线结果。试验结果表明，接受OCA （25 mg）治疗的患者中23.1%患者的肝纤维化水平改善超过一级，对照组数值为11.9%（p=0.0002）。

进一步的数据分析发现：

• 在接受OCA （25 mg）治疗的患者中13.3%患者的肝纤维化水平改善超过2级，是对照组的3倍多（13.3%比4.5%， p=0.0008）。

• 在肝纤维化水平变化超过一级的患者中，OCA（25 mg）组中纤维化改善的患者是恶化患者的3倍以上（38%比13.1%），而对照组基本相同数量患者出现改善或者恶化（23.2%比20.9%）。

• OCA（25 mg）组中更多患者的NASH相关症状得到改善，其中包括肝细胞气球样变性，小叶炎症，丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平。

“终止或逆转纤维化是治疗NASH患者的一个中心目标，因此OCA的顶线数据非常有意义，”REGENERATE试验指导委员会主席，弗吉尼亚联邦大学（Virginia Commonwealth University）医学教授Zobair M. Younossi博士说：“而新公布的数据表明OCA同时能够改善肝脏健康的其它指标。”

Intercept公司预计在今年下半年为OCA递交新药申请。

Viking Therapeutics公司NAFLD 2期临床结果积极

Viking Therapeutics公司公布了该公司开发的特异性甲状腺受体β（TRβ）激动剂VK2809，在治疗低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高的NAFLD患者的2期临床试验结果。在这项试验中，VK2809达到了试验的主要终点和关键性次要终点，显著降低患者的LDL-C水平和肝脏脂肪水平。

VK2809是一款具有组织和受体亚型特异性的口服TRβ激动剂，它对肝脏组织和β受体亚型具有特异性。VK2809是一种创新药物前体，在体内经过切割之后能够模拟甲状腺素的功能。在肝脏中选择性激活TRβ，能够通过提高与脂质代谢和清除相关的基因表达等机制，降低胆固醇和脂蛋白水平。

在这项随机双盲，含安慰剂对照的2期临床试验中，患者接受了不同剂量的VK2809和安慰剂的治疗，疗程为12周。试验结果表明，在12周之后，接受VK2809治疗患者的LDL-C水平显著下降。同时其它脂质指标也有所改善，包括甘油三脂、载脂蛋白B和脂蛋白（a）水平，这意味着VK2809疗法可能为患者提供心血管益处。

同时接受VK2809治疗的患者中88%的患者肝脏脂肪水平至少降低30%，对照组这一数值为17%。VK2809治疗组肝脏脂肪水平至少降低50%的患者比例达到70%。除此以外，VK2809还表现出良好的安全性和耐受性，并且降低患者的ALT和AST水平。

▲VK2809疗法2期疗效结果一览（图片来源：参考资料[2]）

“我们对VK2809表现出的强劲疗效非常满意。试验结果表明这款药物除了改善肝脏健康以外，还可降低LDL-C和导致粥样硬化的蛋白水平，从而提供全身性益处，”Viking公司首席执行官Brian Lian博士说：“我们期待在今年晚些时候启动2b期临床试验。”

吉利德科学NASH组合疗法概念验证试验初步结果积极

吉利德科学（Gilead Sciences）公布了使用特异性法尼醇X受体（FXR）激动剂cilofexor和乙酰辅酶A羧化酶（ACC）抑制剂firsocostat构成的组合疗法在治疗NASH患者的初期临床试验结果。FXR在脂肪代谢中起到重要调控作用，是治疗NASH的一个重要靶标。ACC是脂肪从头合成过程中的限速酶，因此ACC抑制剂可能减少脂质的合成。在这项研究中，20名NASH患者每日接受cilofexor （30 mg）和firsocostat（20 mg）的治疗，疗程为12周。

试验结果表明，12周之后，74%的患者肝脏脂肪水平降低了至少30%。同时其它肝脏功能指标也有所下降，例如ALT水平平均下降37%（p<0.001），γ-谷氨酰转移酶（GGT）水平平均下降32%（p<0.001）。这一组合疗法表现出良好的安全新和耐受性，患者没有汇报在其它疗法中常出现的瘙痒症状。

“NASH是一种复杂疾病，多种信号通路可能影响疾病的进展，因此我们很可能需要组合疗法来靶向这些信号通路，才能够有效治疗NASH，”吉利德科学首席科学官兼研发负责人John McHutchison博士说：“我们期待在今年晚些时候公布检验这一组合疗法的2期临床试验ATLAS的试验结果。”

国际肝脏大会将于明后两天继续在维也纳举行，药明康德微信团队将继续为您追踪大会的热点研究，敬请关注。

参考资料：

[1] Gilead Presents New Data in Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH) at the International Liver Congress™ 2019. Retrieved April 11, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20190410005958/en/

[2] Viking Therapeutics Presents New Data from Phase 2 Study of VK2809 in Patients with Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) and Elevated LDL-Cholesterol at The International Liver Congress™ 2019. Retrieved April 11, 2019, from https://www.prnewswire.com/news-releases/viking-therapeutics-presents-new-data-from-phase-2-study-of-vk2809-in-patients-with-non-alcoholic-fatty-liver-disease-nafld-and-elevated-ldl-cholesterol-at-the-international-liver-congress-2019-300830451.html

[3] Intercept Reports Additional Positive Data from REGENERATE, the First Successful Phase 3 Study in NASH. Retrieved April 11, 2019, from http://ir.interceptpharma.com/news-releases/news-release-details/intercept-reports-additional-positive-data-regenerate-first