“超级真菌”席卷全球 给制药人提出了高要求

作者：觅苓     来源：CPhI制药在线

近日，《中国新闻周刊》对我国"超级真菌"——耳念珠菌的感染情况进行了报道，据中国工程院院士、第二军医大学长征医院皮肤科廖万清教授介绍："截至目前，中国已确认18例超级真菌临床感染病例。"由于超级真菌的高致死率（高达60%以上），该细菌感染备受各界关注。美国疾病控制与预防中心（CDC）已经将耳念珠菌列入"紧急威胁"名单，此外，英国、日本、印度等国的"超级真菌"控制形势也非常严峻。并且，由于目前尚未有特效药物，超五成的"超级真菌"感染者会在90天内死亡，如此严峻的形势，给我们制药人提出了非常迫切的要求。

一、关于"超级真菌"--耳念珠菌

"超级真菌"的学名为耳念珠菌，该真菌最初于2009年在日本首次发现，此后迅速蔓延，目前已经报道分离得到"超级真菌"的国家包括：北美洲（加拿大和美国）、南美洲（哥伦比亚、巴拿马和委内瑞拉）、欧洲（德国、法国、挪威、西班牙、英国、瑞士、俄罗斯、比利时和奥地利）、非洲（南非、肯尼亚）和亚洲（印度、以色列、日本、科威特、阿曼、巴基斯坦、韩国、中国、马来西亚、沙特阿拉伯和阿拉伯联合酋长国）。其中，奥地利、比利时、中国、马来西亚、挪威、俄罗斯、瑞士以及阿拉伯联合酋长国等众多国家，可谓是席卷全球。

从危害来看，耳念珠菌能够使患者血液、肺部、尿道、表伤口感染以及耳道等部位的感染。耳念珠菌感染的外部环境因素与其他致病念珠菌的感染相似，危险因子包括：内置导管（尿、中心静脉、动脉导管）、侵入性医疗操作（手术）和设备、呼吸器械的使用、长期住院、重症监护病房（ICU）患者，持续使用广谱抗真菌或抗生素治疗或免疫抑制剂治疗，以及合并有其他疾病如糖尿病和艾滋病患者等。了解这些，对耳念珠菌感染的预防有一定意义。

二、"超级真菌"药敏及耐药

迄今为止，我们尚未建立耳念珠菌的最低抑菌浓度( minimum inhibitory concentration，MIC)用药标准，如果参考其他念珠菌的用药标准，结果会发现几乎所有菌株对氟康唑高度耐药，半数以上对伏立康唑耐药，1/3菌株对两性霉素B耐药(MIC≥2μg/mL)，少数菌株对棘白菌素也耐药。有研究人员参照美国临床和实验室标准化协会( Clinical andLaboratory Standards Institute，CLSI)推荐的微量肉汤稀释法测定90株耳念珠菌对常用抗真菌药物的敏感性，结果显示对氟康唑、两性霉素B、5-氟胞嘧啶和卡泊芬净存在较高的MIC90值，分别为64、4、8和1 μg/mL（图一）。

图一 90株耳念珠菌对常用抗真菌药物的体外敏感性

笔者调研发现，对于耳念珠菌对抗真菌药物耐药机制目前仍然是一个谜，仅有一些零星报道指出其耐药性可能是在抗真菌药物选择压力下诱导快速突变而导致。

三、"超级真菌"的尴尬现状：无药可用

由于"超级真菌"对唑类、多烯类和棘白菌素类等主要抗真菌药物均耐药，给治疗带来了很大的困难。药物研究人员在该方面也做了很大的努力，图二显示了2009-2018年研究耳念珠菌期刊按月平均发表数量，由图可见，近年来关于"超级真菌"的研究数量不断攀升。

图二 2009-2018年研究耳念珠菌期刊按月平均发表数量

但不足的是，感染耳念珠菌的患者（多数不到90天的寿命）显然等不到新药的成功开发，仅有这些文章的发表是远远不够的。目前药企报道的对耳念珠菌有效的药物，像Viamet Pharmaceuticals旗下的VT-1598尚处于临床前开发；默克旗下的SCY-078也尚处于临床开发阶段（一项针对30名耳念珠菌患者的临床试验尚未完成）。

图三 VT-1598及SCY-078结构式

四、目前应对措施及展望

在没有特效药物的情况下，最好的应对措施就是预防；可以说，相对于美国的大量爆发，我国的预防做的还是相对完善的，但仍然可以从"超级细菌"的来源、发病机制等方面给着手，进一步加强预防。其次，感染者在医生的指导下进行相应的治疗也是有必要的。

值得期待的是，从前面分析我们也可以看出，目前对于"超级真菌"的研究日益增多，相关药物虽然进展较为缓慢，但也已经有药物进入临床，SCY-078还获得了FDA的孤儿药认证。因此，我们可以相信，针对"超级真菌"的药物一定可以开发出来。当然目前形势的严峻性给我们制药人提出了更高、更迫切的要求，让我们一起努力，别让患者等太久！

参考文献：

1. 耳道念珠菌感染现状与研究进展，《中国真菌学杂志》，2018；

2. "超级真菌"耳念珠菌研究进展，《菌物学报》，2018；

3. Open-Label Study to Evaluate the Efficacy and Safety of SCY-078 in Patients With Candidiasis Caused by Candida Auris (NCT03363841)；

4. 抗真菌药物及其耐药机制研究进展；《生物技术通讯》，2018.