Nature深度综述：针对最常见的血液癌症 哪些创新疗法值得关注？

▎药明康德编译整理（来源：《Nature Reviews Drug Discovery》）

根据世界癌症研究基金会（WCRF）的统计，非霍奇金淋巴瘤（NHL）是世界上最常见的血液癌症，患者人数占所有癌症患者的3%。根据美国癌症协会（American Cancer Society）的估计，在2019年，将有超过7.4万人确诊患上NHL，其中包括成人和儿童，而且有大约2万人会因此去世。男性一生中患上NHL的风险为1/42，女性为1/54。在世界范围内，NHL患者达到150万人。

NHL是一类淋巴肿瘤的总称，它是由于淋巴细胞癌变而导致的恶性癌症。其中B细胞淋巴瘤（BCL）占NHL的大多数（>85%），其它癌症源于T细胞或者天然杀伤细胞的癌变。NHL通常被划分为疾病进展缓慢的惰性NHL（iNHL），和疾病进展迅速的侵袭性NHL（aNHL）。滤泡性淋巴瘤（FL）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的惰性和侵袭性淋巴瘤亚型，它们分别占NHL患者总数的1/5和1/3。

在治疗NHL的疗法多种多样，包括小分子靶向药，生物制剂和最新的癌症免疫疗法，而且在研疗法中包含了多种创新治疗模式和重磅药物。日前，《Nature Reviews Drug Discovery》上的一篇文章对治疗NHL的获批和在研疗法进行了盘点。

治疗NHL的获批疗法

目前治疗NHL的指南推荐使用抗CD20靶向疗法——主要是罗氏的Rituxan（rituximab）或Gazyva（obinutuzumab，只适用于治疗FL）与化疗联用，作为一线治疗选择。大多数NHL亚型患者对一线疗法的反应率很高（DLBCL 80%；FL 90%），三年无进展生存率达到70%左右。然而很多患者会出现癌症复发。对复发/难治性NHL（R/R NHL）患者的治疗仍然是一个重大挑战。通常的疗法是抗CD20抗体和更高剂量的化疗，对于那些无法耐受高剂量化疗的患者来说，使用免疫调节药物与rituximab相结合是一种治疗选择。有些患者可以通过接受自体干细胞移植来导致长期缓解。

最近，多款创新药物也获得批准治疗R/R NHL，其中包括靶向CD30的抗体偶联药物（ADC）brentuximab vedotin（Seattle Genetics）；两款布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂——ibrutinib（杨森/艾伯维）和acalabrutinib（阿斯利康）；三款PI3Kγ/δ抑制剂——idelalisib（吉利德科学），copanlisib（拜耳），duvelisib（Verastem Oncology）。FDA也批准默沙东的Keytruda（pembrolizumab）治疗R/R原发性纵隔大B细胞淋巴瘤。

如果患者已经穷尽了这些一二线疗法，他们的治疗选择是靶向CD19的CAR-T细胞疗法，它们包括诺华的Kymriah（tisagenlecleucel）和Kite Pharma的Yescarta（axicabtagene ciloleucel）。

治疗NHL的在研疗法

目前有多种创新在研疗法处于后期临床开发阶段，并且表现出良好的疗效，其中包括：

▲部分处于临床后期的NHL在研疗法（数据来源：参考资料[1]，药明康德制图）

安进公司的Blincyto（blinatumomab）是一款双特异性T细胞接合器，它是一种双特异性抗体，一端可以结合T细胞表面的CD3受体，另一端结合B细胞表面的CD19抗原，将T细胞拉到肿瘤细胞附近杀伤肿瘤细胞。Blincyto已经获得批准治疗B细胞急性淋巴性白血病。它目前在2/3期临床试验中治疗R/R侵袭性B细胞NHL患者。这些患者已经接受过两轮化疗。Blinatumomab表现出69%的总缓解率（ORR），其中37%的患者达到完全缓解（CR）。

罗氏的polatuzumab vedotin是一种靶向CD79B抗原的ADC。它目前在与化疗和rituximab联用，用于治疗初治DLBCL患者。在2期临床试验中，这一组合疗法表现出卓越的疗效，与活性对照组相比，将polatuzumab vedotin加入治疗方案将PFS提高2倍多（6.7个月比2个月），中位总生存期提高1倍多（12.4个月比4.7个月）。目前检验这一组合疗法的3期试验预计在今年12月获得主要终点数据。这款ADC的监管申请已经获得FDA的优先审评资格，它可能改变治疗DLBCL的一线治疗标准。

MorphSys/Xencor联合开发的MOR28是一款靶向CD19的单克隆抗体。它目前在2/3期临床试验中与bendamustine联用，治疗R/R DLBCL患者。在2期临床试验中，MOR208与化疗和lenalidomide联用，在治疗R/R DLBCL患者时达到49%的ORR和31%的CR。在3期试验中，MOR208的疗效将与rituximab进行比较，如果MOR208的疗效优于rituximab，它与化疗的组合可能提供一线治疗DLBCL的另一种选择。

在免疫检查点抑制剂方面，德国默克/辉瑞联合开发的抗PD-L1抗体Bavencio（Avelumab）和百时美施贵宝（BMS）的Opdivo（nivolumab）均在2/3期临床试验中与其它疗法联用治疗R/R DLBCL 或R/R NHL。这些疗法的疗效可能与默沙东的Keytruda相当。

Juno Therapeutics/新基公司联合开发的靶向CD19的CAR-T疗法lisocabtagene maraleucel（JCAR017）目前在2期临床试验中治疗R/R B细胞血癌。

在小分子药物研发方面，多种靶向细胞生存信号通路的小分子也已经进入了后期临床阶段。其中艾伯维/罗氏的重磅药Venclexta（venetoclax）目前在2/3期临床试验中，与ibrutinib联用治疗套细胞淋巴瘤（MCL）。将venetoclax与ibrutinib和抗CD20抗体联用可能进一步增强这一治疗方案的疗效。

▲索元生物的药物开发理念（图片来源：索元生物公司官网）

在三款口服蛋白激酶抑制剂中，索元生物（Denovo Biopharma）的enzastaurin已经进入3期临床试验，它与rituximab和化疗联用，作为一线疗法，治疗DGM1阳性的高风险DLBCL患者。索元生物的研发策略是通过特定生物标志物，筛选出患者中对疗法敏感的患者亚群。

展望未来

目前，抗CD20抗体（包括rituximab和obinutuzumab）是治疗NHL的主要疗法。然而到2023年，polatuzumab vedotin，MOR2018和venetoclax可能已经成为获批疗法。而且，CAR-T疗法正在成为治疗多种NHL亚型最有希望的治疗选择，它们的安全性，制造工艺和制造成本方面的改进将决定CAR-T疗法的应用范围。

▲NHL疗法2018年和2023年的市场份额（图片来源：参考资料[1]）

同时，rituximab的生物类似药Truxima和Rixathon已经获得批准，这些药物也有望在2023年前上市。可以预见，未来NHL的治疗手段将更为多样，除了开发更有效的治疗手段以外，利用基因突变分析，选择对疗法敏感的患者将进一步改善治疗后果并且降低治疗成本。

参考资料：

[1] Chaudhari et al., (2019). Non-Hodgkin lymphoma therapy landscape. Nature Reviews Drug Discovery, Retrieved April 16, 2019, from https://www.nature.com/articles/d41573-019-00051-6

[2] What Is Non-Hodgkin Lymphoma? Retrieved April 16, 2019, from https://www.cancer.org/cancer/non-hodgkin-lymphoma/about/what-is-non-hodgkin-lymphoma.html