PARP抑制剂之“帕利”药物：国外4品种上市 国内8品种挺近临床

文丨药 疯

PARP抑制剂“帕利”药物发展至今，已有4个品种成功上市，数十个品种进入临床阶段开发，为乳腺癌、卵巢癌领域研发热点之一。国内对于该类药物的开发也在如火如荼的进行中，如知名药企恒瑞、百济神州、天士力等，以及研究院所如中国科学院上海药物所等，均有产品进入临床。当前，国内共8个品种分布于临床I/II/III期，拥有我们自己的“帕利”类药物，指日可待。

PARP及通路简介

PARP：聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶［Poly(ADP-ribose)poly-merase］；

已发展为乳腺癌、卵巢癌等疾病的热门靶点；

家族由18个核蛋白成员组成，PARP-1和PARP-2研究最热，PARP-1占比最大；

从发现至今，已有五十年以上的历史，通过DNA修复发挥作用。

图示 PARP-1介导的DNA修复途径

全球获批上市的4个“帕利”药物

自2014年第1个PARP抑制剂上市至今，已有4个“帕利”类药物相继上市，分别为：

2014年上市的奥拉帕利、

2016年上市的芦卡帕利、

2017年上市的尼拉帕利、

2018年上市的他拉唑帕利。

除获批用于乳腺癌、卵巢癌的主要相关适应症外，已进入III期临床研究的适应症还有小细胞/非小细胞肺癌、腹膜癌、前列腺癌、软组织肉瘤、子宫内膜癌、胃癌等。

Talazoparib（他拉唑帕利，2018）

Talazoparib，最初由LEADTherapeutics研发，后来被辉瑞收购。2018年10月该药获FDA批准上市，用于治疗BRCA突变/HER-2阴性转移性乳腺癌。

III期数据显示，与化疗组相比，talazoparib组无进展生存期（PFS）显著延长，talazoparib组中位PFS为8.6个月，化疗组中位PFS为5.6个月；talazoparib将疾病进展风险降低46%；talazoparib组的客观缓解率为62.6%，是化疗组（27.2%）的两倍以上。

表1 Talazoparib相关III期临床

Niraparib（尼拉帕利，2017）

Niraparib，最初由MSD研发，2017年3月获FDA批准，用于复发性上皮卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌以及对铂化疗完全或部分响应的成人患者的维持治疗。

2018年10月再鼎医药宣布尼拉帕利在中国香港获批上市，中文名则乐®；2018年12月，在中国大陆的生产申请获受理，并于2019年1月被NMPA纳入优先审评。该药2017年的全球销售额为1.09亿美元。

表2 Niraparib相关III期临床

Rucaparib（芦卡帕利）

Rucaparib，由ClovisOncology开发（2011年从辉瑞获得其授权），2015年获FDA突破性疗法资格，2016年12月获FDA加速批准上市；适用于单一疗法用于接受过两次及以上化疗的BRCA突变的晚期卵巢癌患者的治疗。2017年全球销售额为0.555亿美元。

表3 Rucaparib相关III期临床

Olaparib（奥拉帕利）

Olaparib，由阿斯利康研发，2014年12月获EMA批准、2014年12月获FDA批准、2018年8月在中国获批，商品名利普卓®，适用于铂敏感复发卵巢癌的维持治疗（不论是否有BRCA基因突变）。2015~2018全球销售额分别为0.94、2.18、2.97、6.47亿美元。

表4 Olaparib相关III期临床

国内2个临床III期品种

当前，国内“帕利”类PARP抑制剂，进入临床III期的品种共2个，分别为百济神州开发的Pamiparib、恒瑞/豪森开发的氟唑帕利。

Pamiparib

Pamiparib，最初由百济神州研发（2013年默克雪兰诺与百济神州达成共同研发协议），针对卵巢癌、晚期或转移性胃癌，已处于临床III期阶段。

2018年2月，一项双盲、安慰剂对照，随机化的全球多中心临床III期研究（NCT03427814）在美国启动，拟在一线含铂化疗有缓解的晚期胃癌患者中比较BGB-290与安慰剂作为维持治疗的疗效及安全性。2018年4月，在中国启动一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床III期研究（NCT03519230），以评估Pamiparib维持治疗铂敏感复发的卵巢癌患者（n=216）的疗效。

Fluazolepali（氟唑帕利）

氟唑帕利，由恒瑞和豪森开发，拟用于治疗复发性卵巢癌、三阴性乳腺癌、晚期胃癌及其他晚期实体瘤，目前该药针对复发性卵巢癌的研究已经在中国进入III期临床。

2019年2月，氟唑帕利胶囊对比安慰剂用于复发性卵巢癌维持治疗的随机、双盲、对照、多中心III期临床研究（CTR20190294）已在中国开始，由恒瑞医药申办。

国内1个临床II期品种

当前，国内“帕利”类PARP抑制剂，进入临床II期的品种共1个，为英派药业开发的IMP-4297。

IMP-4297

IMP-4297，由英派药业研发，拟用于治疗乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、原发性腹膜癌等。2019年4月，IMP4297胶囊治疗携带种系和/或体系BRCA1/2突变阳性，既往接受过至少2线标准治疗的晚期卵巢癌受试者的II期临床试验（CTR20190652）拟在中国开始。

国内5个临床I期品种

当前，国内“帕利”类PARP抑制剂，进入临床I期的品种共5个，分别为上海药物所联合辰欣药业共同开发的美呋哌瑞、江苏天士力帝益的TSL-1502、上海药物研究所开发的希明哌瑞、湖北生物医药联合武汉珂美立德开发的HWH-340、上海迪诺医药科技和青峰医药集团共同开发的SC-10914。

MefuparibHydrochloride（盐酸美呋哌瑞）

盐酸美呋哌瑞，由中国科学院上海药物所联合辰欣药业共同开发，拟用于治疗卵巢癌、乳腺癌、神经胶质瘤和结肠癌等恶性肿瘤。临床前，盐酸美呋哌瑞对BRCA缺陷细胞具有选择性杀伤作用，比对BRCA完善细胞强47~98倍，显著优于奥拉帕尼（约22~26倍）。单独应用时比奥拉帕尼平均强2.6倍，与替莫唑胺、SN38、紫杉醇以及奥沙利铂联合应用时的增敏作用也明显优于奥拉帕尼。

TSL-1502

TSL-1502，由江苏天士力帝益药业有限公司（天士力集团控股公司）研发，拟治疗卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、肺癌等肿瘤疾病。2018年3月本品的临床试验申请（化药1类）获受理，2018年6月获得临床试验批件。

Simmiparib（希明哌瑞）

希明哌瑞，由中国科学院上海药物研究所开发，目前在中国处于临床I期，用于治疗晚期恶性肿瘤，优先为BRCA突变的恶性肿瘤包括卵巢癌。2015年8月，中国科学院上海药物研究所提交临床试验申请（化药1类），2016年3月1日获得临床试验批件。

HWH-340

HWH-340目前处于临床I期，2016年5月由湖北生物医药产业技术研究院有限公司联合武汉珂美立德生物医药有限公司提交临床试验申请（化药1.1类），2016年12月8日获得临床试验批件。

SC-10914

SC-10914，由上海迪诺医药科技和青峰医药集团研发，目前在中国处于临床I期，用于治疗ATM阴性或BRCA1或BRCA2突变的晚期恶性肿瘤、经3线或更多线化疗后、携带有害或疑似有害种系BRCA突变的晚期卵巢癌的单药治疗、铂敏感的、BRCA突变的（种系和/或体细胞）复发性高分化浆液性上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的单药维持疗。2015年6月，申报中国化药1.1类临床研究（化药1类），并于2016年8月获得临床试验批件。2016年9月，评价SC10914在晚期实体肿瘤患者中的安全性、耐受性，药代动力学/药效动力学及初步疗效的I期临床研究（CTR20160752、NCT02940132、QF-SC10914-011）在中国开始。

表5 PARP抑制剂全球管线