由兴到衰 非阿片类止痛药管理骨性关节炎疼痛的临床试验演变史

作者：知行    来源：CPhI制药在线

近日，Pfizer/Eli Lilly公布共同研发的抗NGF止痛药Tanezumab管理骨性关节炎疼痛的第3项III期A4091058临床结果，其疗效和安全性数据均可用差强人意来形容，非阿片类止痛药的开发中再次遭遇挫折，抗NGF止痛药前途未卜。

本文简述了抗NGF抗体类止痛药的作用机制以及Tanezumab管理骨性关节炎疼痛的3项III期临床数据。

抗NGF止痛药Tanezumab

阿片类止痛药在缓解中重度疼痛上具有无可取代的地位，但其存在成瘾滥用的缺点，仅美国目前就有约1150万人滥用阿片类止痛药。FDA前局长Scott Gottlieb多次提出阿片类药物滥用现象，并将控制阿片类药物的优先级列为FDA的首要任务之一，Opana ER（羟吗啡酮制剂）的撤市便表明了FDA的决心。

神经生长因子（NGF）是人体出现受伤或炎症产生的一种物质，其通过与受体TrkA和p75结合可诱导疼痛信号分子的产生，如SubP、CGRP、BDNF等。动物实验中发现，通过注射抗NGF或TrkA抗体来抑制NGF活性可以减少疼痛行为。

抗NGF抗体作用机制（来源于参考1）

Tanezumab是一种靶向NGF的人源化IgG2抗体，可以选择性阻断NGF和TrkA的结合，降低疼痛感觉向中枢的传导，从而达到止痛的效果。与阿 片类止痛药作用于中枢神经系统不同，Tanezumab不会造成上瘾和滥用。

Tanezumab最初是由Rinat Neurosciences开发的，2006被Pfizer收购获得，但由于其严重的副作用，FDA先后在2010年和2013年叫停Tanezumab临床研究。2015年，FDA解除Tanezumab临床试验禁令，并在两年后，2017年6月13日授予Tanezumab快速通道资格，用于中重度髋/膝关节骨性关节炎（OA）、重度慢性腰疼（CLBP）和癌症骨转移患者的疼痛管理。

对于OA适应症，Pfizer/Eli Lilly先后进行了3项III期临床试验，其中A4091056和A4091057的数据鼓舞人心，数据显示Tanezumab有望成为新一代重磅止痛药。然而，近期A4091058数据公布后，其疗效和安全性数据都不甚理想，Tanezumab能否正常上市成为问号；下面对这3项III期临床试验进行简单回顾。

A4091056：2.5/5.0 mg剂量均达到3项疗效终点

A4091056是一项长达16周的随机双盲多中心安慰对照试验，入组698名髋/膝OA患者，按照1:1:1比例，每8周分别接受安慰剂、2.5mg Tanezumab和2.5 （首次剂量）/ 5.0（第2次剂量）mg Tanezumab注射治疗。

A4091056评估了在第16周相对于基线的3个共同主要疗效终点，分别为WOMAC（Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index）疼痛量表、WOMAC身体功能量表和患者OA总体评估（PGA-OA）评分，WOMAC的患者基线为7.1-7.4，PGA-OA的患者基线为3.4-3.5。

与安慰剂相比，Tanezumab达到了3项共同终点，显示出良好的疗效。接受治疗第16周，超过一半患者的疼痛程度获得了50%及以上的减轻。

安全性数据方面，2.5mg Tanezumab组2.1%的患者经历了快速进展性骨关节炎（RPOA），安慰剂没有发现；安慰剂、2.5mg Tanezumab和2.5/5.0mg Tanezumab组人工关节置换的比例分别为：1.7、3.5和6.9%。

A4091057：5.0 mg达到3/3项疗效终点，2.5 mg达到2/3项

III期临床试验A4091057是一项随机双盲多中心平行安慰对照的研究，用以评估Tanezumab管理髋/膝OA患者疼痛的有效性和安全性，其设计方案为：

主要疗效终点。与安慰剂相比，治疗24周后，5.0mg Tanezumab组达到了上表中的3个共同疗效终点，2.5mg Tanezumab组达到了两项：WOMAC疼痛量表和WOMAC身体功能量表显示出统计学的改善，延续了III期试验A4091056的疗效数据，详细的数据将在未来的医疗会议上公布。

安全性方面，2.1%的使用Tanezumab的患者经历了RPOA（RPOA1：RPOA2=2:1），而安慰剂组没有发现RPOA；安慰剂组和Tanezumab组人工关节置换的比例相同。

A4091058：仅5.0 mg组达到2/3项疗效终点

A4091058是一项随机、双盲、多中心、平行组设计的III期试验，用以比较Tanezumab和非甾体抗炎药（NSAIDs）在中重度髋/膝OA患者疼痛管理的16周疗效和长期安全性III期研究，其试验设计为：

主要疗效终点方面，Tanezumab 5mg组到达2个疗效终点：第16周的WOMAC疼痛量表、WOMAC身体功能量表，但是PGA-OA评分较NASIDs组没有明显改善。值得注意的是，Tanezumab 2.5mg组在第16周相比NASIDs没有明显改善WOMAC疼痛量表、WOMAC身体功能量表和PGA-OA评分，详细的数据还未公开。

第80周（56周治疗期+24周随访期）的安全性数据显示，Tanezumab组的安全性事件（RPOA和人工关节置换）比率明显高于NSAIDs组，因不良事件中止治疗的患者也比例高于NSAIDs组。

在以安慰剂对照的两项III期临床试验（A4091056和A4091057）中，Tanezumab取得较好的疗效和可接受的安全性数据；而在以NSAIDs为对照的III期临床A4091058中，Tanezumab的疗效一般且安全性数据令人担忧。

抗NGF类上痛药Tanezumab的III期临床数据从最初的鼓舞人心，到近期的表现平平，分析师开始怀疑Tanezumab是否会获得批准，以及上市后能否成为重磅炸弹。

参考来源：

1.Development of pain therapies targeting nerve growth factor signal transduction and the strategies used to resolve safety issues；

2. Lilly, Pfizer's phase 3 pain data show mixed efficacy, clear safety issues