新研究：HPV治疗性疫苗有望根除癌前病变

预防性人乳头瘤病毒（HPV）疫苗能够抑制HPV感染，为HPV相关癌症预防带来了重要进步。然而，相当一部分女性仍然面临着出现宫颈癌前病变的风险，可能是没有及时接种，或感染了非疫苗覆盖亚型HPV的女性，或接种效果不佳……那么，对于已经出现癌前病变的女性，我们是否还有干预措施？

一款治疗性HPV疫苗就正在研发中。近期，由密西根大学领导的一项临床试验表明，这款疫苗能够根除已经发生的癌前病变。试验结果发表在美国妇科肿瘤学会（SGO）的官方期刊上。

虽然高治愈率的手术仍然是宫颈癌治疗的基石，但手术可能与生殖疾病风险增加有关，而且仍然有复发的可能。同时，对于在宫颈癌筛查中发现持续感染的女性，目前仍然缺乏治疗选择。显然，我们还需要新的手段来抗击HPV相关疾病。

这款疫苗名为tipapkinogen sovacivec（TS），通过经修饰的牛痘病毒载体，来携带白细胞介素-2，以及非致癌形式的HPV 16 E6和E7蛋白。在皮下注射后，TS会感染周围细胞，使其表达的E6和E7肽迁移至引流淋巴结并进入T细胞中，从而激发靶向细胞介导的免疫应答。

临床前和初步临床研究表明，TS可以让2/3级宫颈上皮内瘤变消退。宫颈上皮内瘤变（CIN）一般分为CIN1，2 +或3+几个等级，数字越大，发展为侵袭性癌症的风险就越高。CIN 3级目前被认为是侵袭性癌症风险的最佳预测因子。

基于这些积极结果，研究人员继续开展了2期临床试验。这是一项随机、安慰剂对照的国际研究，在≥18岁、未曾接受过预防性HPV疫苗、且病理证实出现HPV阳性CIN 2/3级病变的女性中验证TS的效果。研究共纳入了192名女性，其中82人仅感染了HPV 16，其余患者则感染了至少2种亚型的HPV。受试者按2:1随机分组，分别接受三剂TS疫苗或安慰剂。

研究人员在注射后的第3个月和第6个月分别对这些女性进行随访，进行宫颈细胞学检查和HPV检测，随后以6个月的间隔持续随访至第30个月。主要终点为在第一次注射后6个月时，HPV 16型单一感染女性的病变消退情况。结果显示，6个月时：

在HPV 16型单一感染女性中，疫苗组有18%的患者CIN 2/3级病变都完全消退了，而安慰剂组仅为4%。

在感染HPV 16及其他亚型的女性中，疫苗组CIN 2/3级病变完全消退的比例也更高（18% vs 8%）。

在感染16型以外HPV的女性中，疫苗仍然加速了CIN 2/3级病变的消退，疫苗组和安慰剂组完全消退的比例分别为35%和17%。

综合所有HPV感染的情况而言，疫苗组清除了24%的CIN 2/3级病变，另外有11.6%的CIN 2/3级病变减轻。安慰剂组清除和减轻的的病变则分别只有9.5%和11.1%。值得注意的是，疫苗组清除的病变中有21%为CIN 3级，安慰剂组清除的均为CIN 2级。也就是说，最可能发展为侵袭性癌症的CIN 3级病变，疫苗的效果显著优于机体自发改善。

▲研究第一作者，密西根大学Diane Harper博士（图片来源：密西根大学官网）

研究第一作者，密西根大学Diane Harper博士表示，“很少有产品尝试治愈已经感染HPV的女性，这是我们第一次看到一款治疗性疫苗表现出如此可喜的成功率。”

研究团队指出，在预防HPV阳性宫颈病变进一步癌变、减少宫颈癌负担的道路上，我们又迈出了新的一步。对于那些害怕接受手术、或还没有经历生育的女性而言，有机会摆脱疾病而无需手术将是一个极好的消息。在缺乏手术条件的不发达地区，治疗性疫苗也提供了根除HPV、减少传播的新途径。

在Harper博士看来，这一积极结果有望将TS推进至3期试验，这款疫苗应用于其他HPV相关癌症的试验也正在计划中。

参考资料：

[1] Diane M. Harper, et al., (2019). The efficacy and safety of Tipapkinogen Sovacivec therapeutic HPV vaccine in cervical intraepithelial neoplasia grades 2 and 3: Randomized controlled phase II trial with 2.5 years of follow-up. Gynecol Oncol, :0.1016/j.ygyno.2019.03.250

[2] Vaccine Clears HPV-Infected Cervical Lesions. Retrieved May 8, 2019, from https://www.medpagetoday.com/hematologyoncology/cervicalcancer/79117