真的勇士！礼来开发阿尔茨海默全新靶点

文：1℃

征战阿尔茨海默，多款潜在的重磅药物折在这场惨烈的战争中，多个跨国医药巨头倾注巨大人力、财力开发阿尔茨海默治疗药物，谁将是下一个潜在的阿尔茨海默药物一直引人关注！

礼来是阿尔茨海默战场上的勇士之一，同样有多款备受关注的阿尔茨海默药物折戟沉沙，这其中就包括BACE抑制剂 lanabecestat（2018年终止3期临床），Aβ单抗 solanezumab（2016年终止3期临床），gamma-secretase抑制剂semagacestat（2010年终止3期临床）。

目前，礼来仍处于开发状态的1，2期临床的阿尔茨海默资产中，主要包括Tau单抗zagotenemab，Aβ单抗MEDI1814和LY3002813。

最近，礼来一项处于早期临床的阿尔茨海默资产值得关注，即O-GlcNAcase抑制剂LY3372689，clinical trials登记号NCT03819270，NCT03944031。靶点O-GlcNAcase是阿尔茨海默一个全新的开发方向，勇士礼来在做着艰难的、极富意义的早期探索。本文主要关注靶点O-GlcNAcase。

Eli Lilly and Company官网

一．O-GlcNAcase功能与结构

O连接的N-乙酰葡萄糖胺（O-GlcNAc）修饰是一种普遍存在的翻译后修饰，O-GlcNAc是由单一的糖亚基N-乙酰葡萄糖胺（GlcNAc）与Ser/Thr残基上的羟基结合而成，O-GlcNAc是一种的糖基化修饰，具有重要的生理意义。目前研究表明，O-GlcNAc修饰与信号转导，基因表达，细胞周期和蛋白酶体降解具有密切关系。

O-GlcNAcase功能：

O-GlcNAc修饰水平受到两个重要酶的调节，分别是：1. O-GlcNAc transferase (OGT)，催化O-GlcNAc糖基化过程；2. 相反Human O-GlcNAcase (hOGA)，则能够水解O-GlcNAc，降低O-GlcNAc糖基化水平。如下图：

维基百科

O-GlcNAcase结构：

文章：Structures of human O-GlcNAcase and its complexes reveal a new substrate recognition mode

O-GlcNAcase的3种亚型：

1.全长O-GlcNAcase，即上图中的hOGA，由OGA基因编码，蛋白约103kd，N段60-366为该酶的催化功能域；

2.短O-GlcNAcase，即上图中的OGAcyst，由OGA基因编码，相比hOGA，该酶水解能力降低；

3.O-GlcNAcase变体，主要存在于细胞核中。

全长O-GlcNAcase是O-GlcNAcase在体内主要形式，同时Thiamet-G，GlcNAcstatin可抑制酶活性。

O-GlcNAcase氨基酸序列详见https://www.uniprot.org/uniprot/O60502，文章不再展示。

二．O-GlcNAcase与阿尔茨海默

早期学术研究表明，O-GlcNAc修饰水平与II型糖尿病，阿尔茨海默，癌症等息息相关。

阿尔茨海默疾病的理论基础

文章The Emerging Link between O-GlcNAc and Alzheimer Disease

类淀粉样肽假说和Tau蛋白假说是阿尔茨海默最为主流的学术假设，其中，Tau蛋白假说认为过度磷酸化的Tau蛋白会其他Tau结合形成神经纤维缠结，这是导致阿尔茨海默的最主要原因。

文章The Emerging Link between O-GlcNAc and Alzheimer Disease

目前研究已经证实，阿尔茨海默糖代谢水平低下，O-GlcNAc修饰水平影响Tau蛋白磷酸化，因此，提高O-GlcNAc修饰水平具有潜在的降低Tau蛋白磷酸化水平的作用，Tau蛋白磷酸化水平的降低有助于改善并减缓阿尔茨海默病程进展。

O-GlcNAcase抑制剂能够通过提高O-GlcNAc修饰水平，从而间接降低Tau蛋白磷酸化水平，最终减缓阿尔茨海默病程进展。礼来LY3372689药物的药理基础便是基于此！

LY3372689目前仍旧处于早期临床，可以关注两个clinical trials试验登记号，即NCT03819270，NCT03944031。

NCT03819270：主要评估LY3372689的初步药代动力学以及安全性

NCT03944031：主要评估LY3372689的O-GlcNAcase占有率，利用PET检测试剂[18F]LSN3316612。关于LSN3316612的更多介绍可以参考文章Evaluation of a novel PET radioligand to image O-GlcNAcase in brain and periphery of rhesus monkey and knock-out mouse。

LY3372689项目开发进展值得关注，希望勇士能够顺利推进O-GlcNAcase抑制剂项目LY3372689。