全球首款RANKL单抗Denosumab（地舒单抗）中国获批

5月22日，NMPA有条件批准Denosumab（地舒单抗）上市，适应症骨巨细胞瘤不可手术切除或者手术切除可能导致严重功能障碍的成人和骨骼发育成熟的青少年患者治疗。地舒单抗（狄诺塞麦）是安进开发的first-in-class抗RANKL单抗，药物于2010年05月26日在欧盟获得全球首批，并纳入第一批临床急需境外新药名单，地舒单抗中国获批将会给骨巨细胞瘤治疗带来创新疗法。

该品种是以境外临床数据支持在中国的免临床进口注册申请，申请人提供的主要支持性临床数据均在境外获得。因此，国家药监局综合各技术部门意见，于5月21日有条件批准本品上市，同时要求申请人在本品获批后继续开展在我国的临床研究，制定并严格执行风险管理计划。

中国国内有多家企业正在开发地舒单抗生物类似药，这其中绿叶制药和博安生物开发的地舒单抗生物类似药（LY06006）已经启动3期临床，开发绝经后妇女骨质疏松症适应症。其他企业（包括不限于康宁杰瑞、齐鲁制药、华兰生物、复宏汉霖）产品处于1期临床或临床前。

本文关注地舒单抗关键临床试验数据！

一．地舒单抗：全球首款RANKL单抗

2010年05月26日，地舒单抗率先在欧盟获批，至今已经获批用于多个临床适应症，商品名Prolia, Xgeva。其中，美国获批适应症可见下表。

参考地舒单抗说明书。

地舒单抗与骨巨细胞瘤

骨巨细胞瘤是一种极为罕见且进展迅速、富含人核因子活化因子受体配体(RANKL)的原发性骨肿瘤，表现为在长骨的干骺端和骺部或脊柱、骶骨的偏心融骨性病变。病变表现为高度血管化和侵袭性融骨性病变，并且边界模糊以及过渡区较宽。表达RANKL的单核基质细胞是骨巨细胞瘤病变的肿瘤组分，基于目前的假说，其作用是募集破骨细胞样巨细胞，引起肿瘤具有侵袭性的溶骨活性。

地舒单抗是由安进公司开发的一种新型RANKL抑制剂，是RANKL的全人化单克隆IgG2抗体，对可溶性、跨膜形式的人RANKL具有高度亲和力和特异性。在骨巨细胞瘤患者中，地舒单抗对肿瘤基质成分所分泌的RANKL的抑制可显著减少或消除破骨细胞样肿瘤相关巨细胞。因此，骨质溶解减少，巨细胞肿瘤进展减慢，增生性基质被致密的非增生性、分化型编织新骨代替，从而改善临床结局。

地舒单抗骨巨细胞瘤临床数据：

地舒单抗骨巨细胞瘤主要包括两项关键临床试验Study 20040215(NCT00396279)和

Study 20062004(NCT00680992）。NCT00396279入组患者37例，NCT00680992入组270例，临床数据表明ORR达25%，地舒单抗能够给骨巨细胞瘤患者带来临床获益。

地舒单抗中国临床试验登记信息

下文主要附上有关地舒单抗的其他两项关键临床试验数据：

以下并非中国人群数据，均摘自药品处方信息。

1.实体瘤骨转移患者发生骨相关事件

Study 20050136 (NCT00321464) 招募晚期乳腺癌般骨转移事件患者

Study 20050244 (NCT00330759) 招募实体瘤（乳腺癌和前列腺癌除外），出现骨转移事件和多发性骨髓瘤。

Study 20050103 (NCT00321620) 招募去势抵抗前列腺癌伴骨转移事件患者。

3项临床试验数据表明：地舒单抗 vs 唑来膦酸能够延长首次出现骨相关事件的时间（skeletal-related event），地舒单抗给实体瘤骨转移患者带来显著的临床收益。

2.骨折风险增加的绝经后骨质疏松症妇女

摘自Denosumab for Prevention of Fractures in Postmenopausal Women with Osteoporosis

NCT00089791数据表明： 地舒单抗 vs 安慰剂椎体骨折发生率为 2.3% vs 7.2%，地舒单抗 vs 安慰剂能够使患者锥体骨折风险降低68%，HR 0.32；可使髋部骨折风险降低40%，HR 0.60；非椎骨骨折风险降低20%，HR 0.80。

二．国内地舒单抗生物类似药开发

地舒单抗上市以来，销售额逐年递增，2018年Prolia, Xgeva全球销售额达到40.77亿美元，国内企业有多家布局地舒单抗生物类似药，其中绿叶制药开发的LY06006进度最为领先，开发Prolia生物类似药产品，2019年04月08日，率先在中国启动3期临床。

此外，国内其他地舒单抗生物类似药尚处于临床开发早期，后续进展值得长期关注！