最具潜力的25个基因疗法（上）

生物技术网站GEN近日发文，对基因治疗领域的最新进展进行了统计。根据再生医学联盟（ARM）于本月初发布2019年第一季度的《全球再生医学季度数据报告》，截止一季度末，有372项基因治疗临床试验正在进行中，其中大多数（217项，58%）是II期研究、其次是I期研究（123项，33%）和III期研究（32项，9%）。这一数字较2018年底增加了10个，与2018年一季度相比增长了17%。

除了临床试验数量在增加，基因治疗领域的活动速度也在加快。4月15日，Catalent公司表示，计划将业务扩大到基因治疗领域，并表示同意以12亿美元收购Paragon Bioservices。赛默飞世尔计划在第二季度末17亿美元收购病毒载体cdmo brammer bio后扩大其在该领域的布局。

今年，最大的基因治疗并购交易发生在2月，罗氏以48亿美元收购Spark Therapeutics。然而，由于Spark股东要求更高交易价的抵制迫使罗氏将其投标截止日期一再延长，报价将于6月3日到期。

新基因疗法批准方面，有2个被认为接近批准的候选疗法出现在今年的名单中。其一是Zynteglo™（原Lentiglobin™），由蓝鸟生物开发，用于治疗地中海贫血和镰状细胞病，已获得欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）推荐批准。另一个是诺华子公司Avexis的Zolgensma®（原AVXS-101），这是一种脊髓性肌萎缩症（SMA）基因疗法，与积极的III期数据相比，其数百万美元的价格引发了更大的行业关注。

根据ARM数据以及clinicaltrials.gov公告，GEN确定了《2019年最有前途的25个基因疗法》榜单，除了Zynteglo和Zolgensma，还有其他23个“未来”基因治疗候选疗法，这些疗法截至2019年第一季度已进入III期临床和/或注册试验。

由于篇幅过长，小编将分上、下篇为大家以下介绍这份榜单。

1

axalimogene filolisbac和ADXS-DUAL

公司：Advaxis

适应症：转移性宫颈癌

机制：这两款靶向免疫疗法基于Advaxis的技术平台，利用活的减毒李斯特菌经生物工程化分泌抗原/佐剂融合蛋白。ADXS-DUAL是第二代axalimogene filolisbac。

临床试验：ADXS11-001治疗高危局部晚期宫颈癌处于III期临床（AIM2CERV，NCT02853604），ADXS11-001在机器人手术前接种治疗HPV阳性口咽癌处于II期临床（NCT02002182）。

最新消息：5月15日，FDA取消了之前对AIM2CERV研究的部分叫停，称Advaxis圆满地解决了“某些AXAL化学、制造和控制（CMC）事项”方面的问题。目前，该公司也正在评估ADXS11-001与Keytruda、Opdivo、Imfinzi的联合用药。

2

AMT-061

公司：uniQure

适应症：B型血友病

机制：AMT-061是由携带有因子IX Padua变异体（Fix-Padua）基因盒的AAV5病毒载体组成。

临床试验：NCT03569891（HOPE-B，III期）；NCT03489291（II期）

最新消息：Uniqure 5月10日公布的最新临床数据显示，3例患者在接受AMT-061治疗后的6个月内，FIX活性表现出临床显著升高，分别达到正常活性水平的51%、33%和57%。

3

fidanacogene elaparvovec

公司：辉瑞

适应症：B型血友病

机制：生物工程化腺相关病毒（AAV）衣壳（蛋白外壳）和一个高活性人凝血因子IX基因。

临床试验：NCT03587116（III期）

最新消息：Spark Therapeutics在去年将SPK-9001研发工作移交给辉瑞，辉瑞于2018年7月启动了一项III期项目，最初开展了一项导入研究评估当前因子IX预防性替代疗法的有效性和安全性，随后对fidanacogene elaparvovec治疗B型血友病进行评估。

4

Generx

公司：Angionetics，华邦生命健康（中国市场独家授权）

适应症：难治性心绞痛（III期）；心脏X综合征（I/II期）；充血性心力衰竭（I/II期）；烟雾病（IND申请），脑缺血（候选药物选择）

机制：Generx由人成纤维细胞生长因子-4（FGF-4）基因、CMV启动子序列和信号肽组成，包裹在人血清型5腺病毒中。Generx利用Angionetic公司优化的心脏导管技术递送至心脏，通过柯萨奇腺病毒受体与心脏细胞结合，将FGF-4基因递送至细胞内。

临床试验：NCT02928094（AFFIRM，III期）

最新消息：NCT02928094计划于2019年6月1日启动，预计初步完成日期为2021年6月1日。Angionetic是Gene Biotherapeutics的控股子公司，但独立运作。去年，Angionetic表示，计划从外部获取资金支持Generx的临床开发和商业化，这可能包括2019年的IPO。

5

GS010

公司：GenSight Biologics

适应症：由ND4基因突变引起的Leber遗传性视神经病变

机制：编码人类野生型ND4蛋白的AAV2基因治疗载体

临床试验：NCT02652780（REVERSE，III期）；NCT02652767（RESCUE，III期）；NCT03293524（REFLECT，III期）。

最新消息：5月15日，Gensight公布REVERSE研究96周阳性结果，显示GS010在注射2年后仍然有效。在第96周，GS010治疗眼与基线相比平均改善了-0.308 LogMAR，相当于ETDRS视力表上提高15.4个ETDRS字母或三行。

6

Instiladrin

公司：FKD Therapies，辉凌制药

适应症：卡介苗（BCG）-无反应性非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）

机制：非复制型重组腺病毒载体编码干扰素α-2b（IFNα2b）及Syn3（rAd-IFN/Syn3），通过灌注感染邻近肿瘤细胞并在细胞内表达IFNα2b，产生增强的抗肿瘤活性。

临床试验：NCT02773849（III期）

最新消息：5月5日，安德森癌症中心Colin Dinney医师公布了BCG治疗无反应NMIBC患者II期研究更新数据：在后续研究中的34例男性患者中，24例在治疗后3年仍然活着。其他10例，3例死于膀胱癌，7例死于其他原因。辉凌制药去年获得了全球商业化权利的选择权。

7

Lenti-D

公司：蓝鸟生物

适应症：脑部肾上腺脑白质营养不良

机制：将患者自身的干细胞进行修饰使其含有功能性拷贝的ABCD1基因，该基因旨在产生功能性肾上腺脑白质营养不良蛋白（ALDP），之后移植干细胞治疗。

临床试验：NCT03852498（ALD-104，III期）；NCT01896102（Starbeam或ALD-102，II/III期）；NCT02698579（长期随访）

最新消息：5月2日，蓝鸟生物表示，在4月对第一例ALD-104患者进行了治疗。研究主要终点是在第24个月时仍然存活且无6种重大功能性残疾任何一种的患者比例。

8

LYS-SAF302

公司：Lysogene

适应症：粘多糖病IIIA（MPS IIIA），也被称为Sanfilippo A型综合征

机制：AAVrh10病毒含有健康拷贝的N-磺基葡糖胺磺基水解酶（SGSH）基因，通过注射直接施用于脑内，旨在刺激分解硫酸乙酰肝素酶的产生，从而减缓或阻止疾病进展。

临床试验：NCT03612869（AAVance，II/III期）；NCT02746341（SAMOS，自然史研究）

最新消息：4月29日，LysGene表示，预计将于2020年上半年完成患者招募工作。第一例患者于2018年12月招募，两个月后接受治疗。2018年10月，Sarepta Therapeutics收购了LYS-SAF302的美国和其他欧洲地区权利，这笔交易可能为LysGene带来超过1.25亿美元收益。

9

Nexagon

公司：Eyevance，OcuNexus Therapeutics

适应症：对当前标准护理治疗无反应的持续性上皮缺陷（PED）

机制：天然的、未修饰的寡核苷酸（30-mer），下调关键细胞间隙连接半通道蛋白连接蛋白Connexin43（Cx43）的表达。Nexagon是在置于隐形眼镜或羊膜下的热凝胶中形成的，以确保与角膜/结膜表面接触，以便有足够的时间将活性药物送入细胞。

临床试验：目前的试验详情不可用。Nexagon是8项临床试验的主题，其中5项已完成，2项终止，1项撤回。

最新消息：Eyevance在2018年10月以未披露价格从Ocnexus获得了Nexagon的全球范围权利，称将为预期今年启动的关键性试验提供资金，IIb阶段的研究将评估Nexagon作为热烧伤或化学烧伤导致的PED的潜在治疗方法。

10

NSR-REP1

公司：Nightstar Therapeutics

适应症：无脉络膜症

机制：含有重组人互补DNA（cDNA）的AAV2载体，用于在眼内产生REP1。NSR-REP1通过手术注射到视网膜下腔给药。

临床试验：NCT03496012（STAR，III期），NCT03507686（GEMINI，II期），NCT03584165（SOLSTICE，长期随访）

最新消息：Nightstar公司3月4日表示，同意以约8.77亿美元的价格被渤健收购，该交易旨在利用NSR-REP1领导的基因疗法补充渤健的眼科药物管线。5月8日，Nightstar股东同意了这项收购，预计将于6月7日完成。NCT03496012的数据预计在2020年下半年发布。

11

OTL-101

公司：Orchard Therapeutics，大奥蒙德街儿童医院NHS基金会

适应症：腺苷脱氨酶严重联合免疫缺陷（ADA-SCID）

机制：自体、体外、造血干细胞基因治疗。

临床试验：NCT03765632（I期/II期）

最新消息：2月22日，Orchard公布了来自OTL-101新配方注册试验20例患者的两年随访数据：在第24个月，接受OTL-101治疗的患者总生存率100%、无事件生存率100%，而接受造血干细胞移植患者分别为88%和56%。Orchard CMO AndreaSpezzi博士表示，公司计划在2020年提交BLA申请。

12

OTL-103

公司：Orchard Therapeutics，Ospedale（医院）San Raffaele-Telethon基因治疗研究所（OSR-TIGET）

适应症：Wiskott-Aldrich综合征（WAS）

机制：从骨髓中采集和/或从外周血中动员的自体造血干细胞，用编码WAS的慢病毒载体转导。

临床试验：NCT015462（TIGET-WAS，III期）；NCT03837483（II期）

最新消息：Orchard在3月21日表示，仍按原计划2019年公布NCT015462试验中8例患者的3年随访数据，并开始NCT03837483试验入组。去年，Orchard从GSK收购了OTL-103。

13

OTL-200

公司：Orchard Therapeutics，OSR-TIGET

适应症：异染性脑白质营养不良（MLD）

机制：用自体CD34+细胞转导含有人芳基硫酸酯酶A (ARSA)互补脱氧核糖核酸(cDNA)的慢病毒载体。

临床试验：NCT03392987（III期）

最新消息：3月26日，Orchard提供了I/II期试验（NCT0560182）的注册数据：晚期婴儿患者在治疗后2年和3年的总运动功能评分增加了65和72个百分点，而早期青少年患者则增加了40个百分点。Orchard计划在2020年提交监管文件。去年，Orchard从葛兰素史克收购了OTL-200。（新浪医药编译/newborn）