AKT抑制剂 下一个金矿？

原创：梁实    来源：CPhI制药在线

是AKT，不是ALK。

先说说AKT是什么吧，虽一字之差，请注意不是肺癌里经常刷屏的ALK。给大家上个图，看个清楚：

(Sumanta Kumar Pal, Expert Opin Investig Drugs. 2010 Nov; 19(11): 1355-1366.)

按图索骥，AKT处于细胞生存通路PI3K/ALK/mTOR信号传导的核心地位，该通路在肿瘤细胞中非常常见，与肿瘤的发生、生长及转移都有重大联系。

它有什么用？

促进细胞生产和增值->引起细胞从良性转化为恶性

促进细胞运动和侵袭->引起肿瘤转移和播散

抑制细胞凋亡和促进血管生长->促进肿瘤血管生长

与化疗耐药/内分泌耐药相关->改变化疗疗效

针对AKT通路，临床上已经徘徊研究多年，但至今国内外未有产品获批上市。可喜的是，今年国际制药巨头已大踏步地将AKT抑制剂推入3期临床试验，且看笔者汇总：

起底AKT抑制剂早期临床试验

先来说说最早进入3期临床试验的Ipatasertib，它的关键履历:

Ipatasertib（代码GDC-0068）由ARRAY Biopharma开发

2010年Roche与Arrray Biopharma 就IPA达成共同开发协议

2017年公布的Phase2 LOTUS (莲花试验)

人群：不能手术治愈的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌

试验药物 vs 对照药物：Ipatasertib联合紫杉醇 vs 紫杉醇

结果：

所有入组人群（不区分突变类型）：6.2个月vs 4.9个月（对照组） HR=0.60，p=0.037

低PTEN组疗效：6.2个月 vs PFS为3.7个, HR=0.59，p=0.18

基于此，罗氏开展3期IPATunity130 trial关键性实验 (如梁实图2汇总)

2018年 A.Martin Trial -phase1b/2研究

人群：转移性去势抵抗的前列腺癌

试验药物vs对照药物：Ipatasertib联合阿比特龙 vs 阿比特龙

结果：所有人群中，ipa-400 mg radiological PFS 8.2个月vs 6.4个月；OS 18.9个月 vs 15.6个月

PTEN loss Ipa-400mg radiological PFS 11.5个月vs 4.6个月

在PTEN缺失组，IPA表现出更好的疗效

基于此，罗氏开展3期IPATential150关键性实验（如梁实图2汇总）

2019年AACR,公布了phase1b联合Tecentriq的研究

人群：晚期三阴性乳腺癌

试验药物：Ipatasertib+Tecentriq+紫杉醇或白蛋白紫杉醇

结果：所有人群在不考虑患者PD-L1表达水平和PIK3CA/AKT1/PTEN状态，ORR达到73%

基于此，罗氏宣布开展IPA联合Tecentriq及紫杉醇在三阴乳腺癌中的研究（如上图）

再来说说AZD5363，今年他有了个新名字叫capivasertib，这也是一个AZ开发了很久很久的药物,被认为是pan-ATK 抑制剂，针对AKT1/AKT2/AKT3。小编汇总1/2期数据：

2015年Phase 1 pan-tumor AKT mutation basket trial

人群：AKT突变的乳腺癌、卵巢癌等实体肿瘤患者，中位治疗线数5线

试验药物：AZD5363

在AKT1 E17K基因突变的实体瘤中的结果

2016年AACR Phase1 联用PARP抑制剂：

人群：携带/不携带 BRCA 突变的经过多线治疗的肿瘤患者（卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌及胆管癌）

试验药物：AZD5363+Olaparib

结果：ORR 27%

2018 ASCO Phase2 联用化疗（PAKT研究）

人群：1L TNBC

试验药物 vs 对照药物：AZD5363+Paclitaxel vs Paclitaxel

结果：

所有人群mPFS 5.9个月 vs 4.2个月，HR=0.74

所有人群mOS 19.1个月vs 12.6个月，HR=0.64

Subgroup- PI3K/ATK/mTOR activation/PTEN loss, HR=0.3 效果更为显著

ASCO会后采访研究者Peter Schmid-Queen Mary University of London评论到"substantial benefits in overall survival - 6 months improvement - very encouraging!"

Phase 2 联合NHA

人群：转移性去势抵抗前列腺癌，接受过化疗和阿比特龙后失败的患者

试验药物：AZD5363+Enzalutamide vs Enzalutamide

结果：待公布

为了追赶罗氏，AZ在2019年一季度宣布将于2019年上半年将开展AZD5363的3期临床试验。

国内企业能否弯道超车？

2018年8月，诺华制药公司与总部位于中国上海的来凯医药科技有限公司（Laekna Therapeutics）签署合作协议，诺华授予了来凯医药全球独家权利。从GSK到诺华，这两个药物一直徘徊在临床1期摸索阶段多年。来凯尚未公布详细的开发计划，后事如何，咱们拭目以待吧。

2018年7月9日，哈尔滨珍宝岛制药有限公司宣布其拥有自主知识产权的1类新药ALK酶抑制剂HZB0071获得国家药监局下发的《IND受理通知》。从其上市公司公告显示，该化合物来自于药明康德的技术转让，意图探索卵巢癌、前列腺癌、胃癌等适应症。

AKT抑制剂市场潜力几何？

从跨国大药厂布局乳腺癌和前列腺癌两大女性和男性癌种，从2015年中国国家癌症中心的统计看，全国目标患者估计在100,000人以上。加之，从发病趋势来看，乳腺癌和前列腺癌在中国仍在迅猛上升。AKT若能在这两大癌种突破，商业前景大大可期！

当然也期待更多中国本地创新药企，加入AKT抑制剂的战队，造福中国患者！

参考文献：

Prof. Sung-Bae Kim, MD Ipatasertib plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel as first-line therapy for metastatic triple-negative breast cancer (LOTUS): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial

Michalarea V, Roda D, Drew T, et al. Phase I trial combining the PARP inhibitor olaparib (Ola) and AKT inhibitor AZD5363 (AZD) in germline (g)BRCA and non-BRCA mutant (m) advanced cancer patients (pts) incorporating noninvasive monitoring of cancer mutations. Presented at: AACR Annual Meeting 2016, New Orleans; April 16-20, 2016. Abstract CT010.

DM Hyman AZD5363, a catalytic pan-AKT inhibitor, in AKT1 E17K mutation positive advanced solid tumor

Johann S. de Bono, Randomized Phase II Study of Akt Blockade With or Without Ipatasertib in Abiraterone-Treated Patients With Metastatic Prostate Cancer With and Without PTEN Loss

Peter Schmid, AZD5363 plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel as first-line therapy for metastatic triple-negative breast cancer (PAKT): A randomised, double-blind, placebo-controlled, phase II trial.

https://www.ascopost.com/videos/2018-asco-annual-meeting/peter-schmid-on-triple-negative-breast-cancer/

David M. Hyman, AKT Inhibition in Solid Tumors With AKT1 Mutations