Nature：科学家首次发现皮肤有炎症记忆功能

关于哺乳动物免疫系统的分层防御机制，我们的高中生物课本已经写的很清楚了。哺乳动物的上皮组织是机体的第一道“机械”屏障，只能“被动”的防御外源病原体的入侵。而当上皮组织被太阳晒伤、病菌攻击或者被尖锐物划伤时，第一道屏障就失效了。

此时，就只能靠免疫细胞组成的第二，三道防线来消灭病原微生物。同时一些免疫细胞在消灭病原体后，还会对炎症产生“记忆”，等第二次同样的病原体来“侵犯”时，它们能更迅速，更强烈地消灭病原微生物[1]。

可是，最近国际顶级期刊《自然》杂志上发表的一项研究表明[2]，在上皮组织中，对炎症产生“记忆”的并不是免疫细胞。

来自美国洛克菲勒大学的Elaine Fuchs教授带领的研究团队首次发现，当病原体入侵，诱发炎症后，会使迁移到炎症部位的上皮干细胞内本身封闭的AIM2基因被打开，这种基因编码了一种名为“损伤与修复”的蛋白。

而当下一次病原体入侵相同部位损伤正常细胞诱发炎症时，这些上皮干细胞能够感知到正常细胞的损伤，快速分泌“损伤与修复”蛋白，召集大量的免疫细胞和上皮干细胞快速消灭病原体，同时使受损皮肤的修复速度增加近2倍。而这一修复过程并没有记忆性免疫细胞的参与。

Fuchs教授

长期以来人们一直认为，只有某些免疫细胞会对炎症保持记忆功能，以加速复发性感染的修复。但是，Fuchs教授对此表示怀疑。

在一次小鼠实验中，Fuchs教授意外发现，当皮肤出现炎症时，虽然皮肤最低层的上皮干细胞会迁移到炎症部分，大量的增殖分化，替代受损上皮细胞。但是，当炎症消失后，这一部分上皮干细胞并没有在炎症反应中死亡，也没有回到皮肤最底层，而是长期驻留在炎症部位。并且，让Fuchs教授感到奇怪的是，在炎症反应消退后，并没有具有记忆功能的免疫细胞驻留在炎症部位。

同时，当Fuchs教授在等小鼠炎症完全消失后，再次在相同位置诱导同等强度的炎症反应时却发现，虽然没有免疫细胞驻留，但是这一次炎症的消退速度仍旧显著加快。这意味着，皮肤作为机体最大的器官，免疫系统的第一道防线，不只是简单地被动地防御病原体的袭击，它们可能也具有“记忆”功能。

而鉴于皮肤最外层的大部分细胞会通过上皮细胞迁移，最终脱落。都不会停留足够久的时间来形成这种“记忆”[3]。而之前恰好也观查到了上皮干细胞在炎症反应后的长期驻留。因此，Fuchs教授认为，皮肤对二次炎症变得敏感可能是皮肤中的上皮干细胞对炎症产生了记忆。

为了验证炎症反应是否对上皮干细胞存在持久的影响，Fuchs教授决定对小鼠进行进一步的研究。通过将小鼠皮肤中历经炎症反应的上皮干细胞转移到另一处没有遭受炎症反应的皮肤中，同时诱导小鼠皮肤炎症的发生，然后观察炎症的消退速度。

Fuchs教授发现，历经炎症的上皮干细胞可以显著加快皮肤上炎症反应的消退以及组织修复。这意味着，上皮干细胞的确可以“记住”炎症反应，以增强对二次炎症反应的应对能力。

体外培养观察角化细胞中皮肤干细胞的生长(Ctrl：对照组；PI:第二次炎症反应)

那么，这些干细胞是如何“记住”炎症反应，并加速伤口愈合呢？

通过对小鼠上皮干细胞进行进一步的分析，Fuchs教授发现，第一次炎症反应会使得小鼠上皮干细胞内染色质的不同位点打开，激活一种叫做Aim2的基因，它编码了一种“损伤与危险”的传感蛋白。并且染色体上这一区域在炎症消退后长时间内保持开放，能在第二次的炎症反应过程中更快地打开基因，增强上皮干细胞以及各种免疫细胞迁移到伤口的能力。而抑制AIM2基因或下游信号，小鼠的皮肤在经历二次炎症时修复速度就会显著减弱。

敲除Aim2基因小鼠在第二次炎症反应后，伤口愈合速度没有加快（Aim2 KO：敲除Aim2基因 WT：正常小鼠）

总的来说，这项研究表明，除了免疫细胞存在对炎症反应的“记忆”外，上皮干细胞也具有这样的能力。初次炎症反应刺激后，上皮干细胞保留了炎症记忆，细胞内染色质维持特定的改变，使得它们能在面对后续感染时做出更迅速的反应，加速炎症消退。这意味着，机体的上皮组织不再是一堵“死墙”，被动的接受攻击，而是具有“预警”功能的智能屏障，帮助机体更快的应对病原体袭击。

然而，虽然这样一个“记忆”功能有益于机体更快修复损伤，但这种对组织损伤的高度敏感性可能也是有害的。例如，牛皮癣，炎性肠炎等某些与上皮组织相关的自身免疫性疾病，通常在同一地点反复发作，这意味着，上皮干细胞的“记忆”功能很可能与此相关。同时，干细胞的过度增殖还与癌症的发生密切相关。

正如本文作者、高级研究员Elaine Fuchs教授所说：“我们的研究证实上皮干细胞可以形成对炎症反应的记忆，这可能与身体其他炎症性疾病紊乱有关，如银屑病或过敏性皮肤炎，炎症性肠炎等。这一发现将有助于更好地了解炎症对干细胞和其他组织的影响，将彻底改变我们对许多疾病的认识，出现新的治疗方法”[4]。

这也意味着，长期以来，人们一直认为免疫细胞是炎症性疾病中的“罪魁祸首”的观点可能需要改变。免疫细胞显然不是炎性疾病唯一的原因，干细胞可能在其中也起到了重要的作用。

参考文献：

[1]. Netea, M.G., et al., Trained immunity: A program of innate immune memory in health and disease. Science, 2016. 352(6284): p. aaf1098.

[2]. Naik, S., et al., Inflammatory memory sensitizes skin epithelial stem cells to tissue damage. Nature, 2017. 550(7677): p. 475-480.

[3].  Alcolea, M.P. and P.H. Jones, Lineage analysis of epidermal stem cells. Cold Spring Harb Perspect Med, 2014. 4(1): p. a015206.

[4].   https://www.sciencedaily.com/releases/2017/10/171018132831.htm

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