复星医药获美国FDA快速通道资格的新药或为IRE‑1α抑制剂

6月16日，复星医药发布公告称其控股子公司复星弘创收到FDA关于 ORIN1001（以下简称“该新药”）用于治疗复发性、难治性、转移性乳腺癌（包括三阴乳腺癌）获得 Fast Track Development Program（即快速通道审评）认证的函（编号：IND139361）。

ORIN1001获得快速通道资格，这对于复星医药肿瘤药物开发是一个值得庆祝的里程碑事件。ORIN1001为first-in-class，靶向新酶型靶点，虽尚未批露药物的作用机制，但是笔者推测该药物为IRE‑1α抑制剂。

本文将重点放在复星弘创的一篇化合物专利CN107082770B上，主要简述靶点IRE‑1α。

一．ORIN1001开发取得里程碑进展

公告称，ORIN1001是具有新酶型靶点、新作用机制和新化学结构类型的首创（First-in-Class）小分子药物，用于治疗晚期实体瘤，其第一个探索中的适应症为复发性、难治性、转移性乳腺癌，于美国处于临床 I 期试验中。

截至 2019 年 5 月，针对该新药已累计研发投入人民币约 4547万元（未经审计）。

二．IRE‑1α抑制剂：广泛的医疗用途

复星弘创拥有一个化合物专利，即CN107082770B。

发明名称：IRE-1α抑制剂

摘要：本发明提供了直接抑制体外IRE-1α活性的化合物、前药及其药学上可接受的盐。此类化合物和前药可用于治疗与未折叠蛋白质应答相关或与调节IRE1-依赖性衰解(RIDD)相关的疾病并且可用作单一药剂或用于组合治疗中。

专利权利要求中可以看出，IRE-1α抑制剂具有广泛的医疗用途，可用于B细胞自身免疫疾病、实体瘤、血液癌症、被膜病毒感染、神经病症和涉及胰岛素超量产生或炎症的病症。

其中，所述实体瘤为乳腺肿瘤、骨肿瘤、前列腺肿瘤、肺肿 瘤、肾上腺肿瘤、胆管肿瘤、膀胱肿瘤、支气管肿瘤、神经组织肿瘤、胆囊肿瘤、胃肿瘤、唾液 腺肿瘤、食道肿瘤、小肠肿瘤、子宫颈肿瘤、结肠肿瘤、直肠肿瘤、肝肿瘤、卵巢肿瘤、胰腺肿 瘤、垂体腺瘤或分泌腺瘤。

三．IRE-1α：病态细胞应激反应关键酶

内质网在细胞生理功能中发挥重要作用，涉及蛋白质的合成、转运及再分布以及蛋白质的正确折叠，当异常蛋白质在内质网大量积聚会使内质网功能紊乱，导致内质网应激。该过程涉及3个重要的跨膜蛋白，分别是：

· 活化转录因子6 (activating transcription factor 6, ATF6)；

· 双链RNA 依赖的蛋白激酶样内质网激酶(PKR-like ER kinase, PERK)；

· 需肌醇酶1 (inositol requirement 1, IRE1)。

摘自文献1，Model for ERAD-mediated IRE1α degradation under basal and stress conditions

细胞内质网中的蛋白质折叠应激引发称为未折叠蛋白质应答或UPR的信号转导级联反应。需肌醇酶1(IRE-1α)是一种关键酶，其通过增强分子伴侣活性来减轻蛋白质折叠应激，并因而保护细胞免遭应激诱导的凋亡。IRE-1α的抑制剂至少可用于治疗B细胞自身免疫疾病、某些癌症和一些病毒感染。

目前，尚无IRE-1α抑制剂类药物获批上市，IRE-1α属新靶点，仍处于开发早期，尚无可供分析的临床数据，IRE-1α抑制剂需持续关注。关于IRE-1α更多信息可以查看专利CN107082770B，同时笔者推荐以下文献，仅供意向于该领域的研究者参考。

文献1：IRE1α Kinase Activation Modes Control Alternate Endoribonuclease Outputs to Determine Divergent Cell Fates

文献2：IRE1α is an endogenous substrate of endoplasmic-reticulum-associated degradation