新型PI3K双效抑制剂CLL/SLL III期缓解率达86%

编译：newborn

6月17日，美国生物制药公司Verastem公布了靶向抗癌药Copiktra（duvelisib）治疗复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病/小细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的最新临床数据，包括来自III期DUO研究的事后分析数据。

DUO是一项随机、多中心、开放标签III期研究，共入组319例既往接受过至少一种疗法的CLL（n=312）和SLL（n=7）成人患者，将Copiktra与诺华CD20靶向抗体疗法Arzerra进行了对比。研究中，患者以1:1的比例随机分组：一组接受Copiktra治疗，剂量25mg，每日口服2次，直至病情进展或不可接受的毒性；另一组接受CLL/SLL标准护理药物Arzerra，治疗7个周期。

Copiktra的作用机制

结果显示，在该研究中，Copiktra治疗迅速增加了淋巴细胞水平，并导致淋巴结萎缩，86%患者获得淋巴结缓解。分析还发现，该研究中所应用的剂量调整可用于有效管理接受Copiktra治疗的CLL/SLL患者中的不良事件。

Copiktra的活性药物成分为duvelisib，这是一种针对磷酸肌醇-3激酶（PI3K）的靶向口服抑制剂，能够同时抑制PI3K-δ和PI3K-γ的活性。去年9月，Copiktra获美国FDA批准用于既往已接受至少2种疗法的复发或难治性CLL/SLL患者。

Copiktra是FDA批准的首个PI3K-δ和PI3K-γ双效抑制剂。值得一提的是，批准的同一周，石药集团与Verastem签署4500万美元协议，获得了在中国市场开发和商业化Copiktra的独家权利。根据上月底石药集团发布的一季度业绩报告，Copiktra在国内的上市申请已获受理，预计2021年获批上市。

1、Copiktra在复发/难治CLL/SLL患者（包括高危因素患者）中诱导淋巴细胞增多的模式

在这项分析中，研究人员的目的是表征与Copiktra诱导的淋巴细胞增多相关的临床特征和动力学。淋巴细胞增多是血液中淋巴细胞（白细胞）数量的增加，是B细胞受体途径抑制剂治疗的公认生物学标志物。与ibrutinib和idelalisib相似，Copiktra治疗可诱导CLL患者的淋巴细胞增多。

这项事后分析定义了复发或难治性CLL/SLL患者（n=158）的反应，包括高风险亚组，其特征是无突变IGHV（n=110）、17p缺失/TP53突变（n=48）、11q缺失（n=38）和大体积的疾病（n=74）。

在158例接受Copiktra治疗的患者中，78%的患者经历了淋巴细胞增多。所有患者（包括高危亚组患者）发生淋巴细胞增多的中位时间为1周。淋巴细胞增多的平均消退时间为14周，21周时较基线减少50%。无论高风险状态如何，均观察到类似的结果。淋巴结迅速收缩，86%的患者达到淋巴结缓解。在第一次或第二次评估时对Copiktra治疗表现缓解的患者中，分别有78%和86%的患者发生淋巴细胞增多；这些患者淋巴细胞增多的平均消退时间分别为12周和18周。12例患者（8%）出现长时间淋巴细胞增多（12个月以上）。长期淋巴细胞增多患者中的中缓解率为83%。

值得注意的是，在有或没有长期淋巴细胞增多的患者中，中位疾病无进展生存期（PFS）相似，分别为22.1个月（95%CI:12.9-27.6）和24个月（95%CI:20.5-NE）。总的来说，肿瘤溶解综合征的发生率较低（1例；0.6%）。

这些结果表明，在复发或难治性CLL/SLL患者中，Copiktra单药治疗可导致快速和短暂的淋巴细胞增多，并与淋巴结病的减少相关。

2、DUO研究中Copiktra剂量调整对缓解的影响

这项分析评估了剂量调整模式及其对Copiktra治疗缓解的影响。根据研究方案，允许将每天2次剂量中断或减少至15mg、10mg、5mg，以管理治疗出现的不良事件（TEAE）。缓解由独立审查委员会（IRC）评估。

158例接受Copiktra治疗的患者中，药物暴露时间的中位数为11.6个月，而Arzerra治疗患者为5.3个月。最常见的剂量中断原因是腹泻（23%）、其次是中性粒细胞减少（12%）和肺炎或结肠炎（各11%）。

在应答者（n=118）中，Copiktra首次应答的中位时间为1.9个月，估计的中位持续时间为11.1个月。第一次剂量中断的中位时间为3.9个月，剂量中断的中位持续时间为15天（范围：1-133天）。大多数患者对Copiktra的应答得到改善或维持，这些患者至少有一次剂量中断时间＞1周（84%）或＞2周（82%），随后至少有3周接受Copiktra治疗。在一项具有里程碑意义的分析中，在前3个月内出现剂量中断（DI）和未出现剂量中断的患者中，中位PFS相似（＞1周：17.8个月 vs 16.3个月；＞2周：17.8个月 vs 16.3个月）。

完全缓解或部分缓解后的剂量减少中位时间为5.6个月（n=25），中位持续时间为3.4个月。开始Copiktra治疗后，特别关注的不良事件（AESI）发生的中位时间从2.2-4.3个月不等。所有AESI消除的中位时间在4周以内。在3-6个月后，经历不良事件的患者比例岁时间的推移呈现稳定或下降（0-3个月：64%；3-6个月：63%；6-9个月：47%；9-12个月：52%），很少导致Copiktra停药（≤10%）。这些研究结果支持剂量中断或剂量减少可能有助于管理Copiktra治疗患者的TEAE，并且剂量中断超过1-2周或更长时间似乎不会显著影响Copiktra治疗缓解或PFS。

参考来源：1、Verastem Oncology Presents COPIKTRA? (Duvelisib) Data at the European Hematology Association 2019 Annual Meeting

2、https://www.verastem.com/wp-content/uploads/2019/06/DUO_Lymphocytosis_EHA2019_Poster_QR_Code.pdf

3、https://www.verastem.com/wp-content/uploads/2019/06/EHA_DUO_Dose_Mod_Encore_Poster_Final_Resized_07June2019.pdf

4、石药集团发布第一季度业绩公告 8大创新药收入近30亿元https://med.sina.com/article_detail_100_1_66599.html