小分子靶向肺癌药兴起！国内44亿美元市场将被谁瓜分

近年来，肺癌的发病率和死亡率一直在稳步上升，居全球所有癌症之首。中国也不例外。肺癌年增长率高达26.9%，是目前我国最主要的恶性肿瘤。

肺癌药物的市场规模也在快速增长。从2010年到2015年，中国增长了近三倍，达到33亿美元。年复合增长率达21.13%。预计今年市场将进一步增长，随着新抗癌药物的推出以及一些肺癌药物被纳入国家医疗保险，预计其总规模将超过44.3亿美元。

▲▲▲肺癌的流行病学

肺癌是中国和世界范围发病率最高的癌症，目前我国肺癌年增长率高达26.9%。据统计，2015年中国新发肺癌病例约73.3万人，肺癌早期筛查的方法为低剂量螺旋CT，尽管与胸片相比，高危人群经低剂量螺旋CT筛查后的肺癌相关病死率降低了20%，但由于初诊时多为肺癌晚期，5年生存率仅20%左右，整个肺癌领域尚存在较大的临床需求未被满足。

肺癌的组织病理学分类较复杂，其中小细胞癌除外的亚型由于特点及治疗方法存在共性统称为非小细胞癌（NSCLC）；而在2015年73.3万肺癌患者中约有58.7万（80%）为非小细胞癌，随着靶向治疗的发展，肺癌的分子分型越来越重要，肺癌中常见的基因分型包括EGFR突变、ALK重排及ROS1融合等，其中占比最多的EGFR突变患者约为21万。（图1 肺癌的分型）

▲▲▲小分子靶向肺癌药物的兴起

近十年来，晚期非小细胞肺癌的药物发展主要集中在小分子靶向药及免疫治疗，美国国立综合癌症网络目前推荐检测的NSCLC生物标志物主要为：EGFR突变、ALK重排、ROS1重排、BRAF突变等。而其他标志物如HER2、MET扩增等相关靶向药尚在临床研究。（图2 NSCLC相关基因标识物占比及对应药物）

目前酪氨酸激酶抑制剂（TKI）经历了三代的发展。第一代包括吉非替尼、厄洛替尼等。它们可逆地与表皮生长因子受体（EGFR）结合，并与三磷酸腺苷（ATP）竞争性抑制表皮生长因子受体的激活。然而，随着第二代和第三代的出现，第一代TKI逐渐被取代。第二代TKI是对第一代的改进。其特点是与表皮生长因子受体不可逆结合，减少药物脱靶的风险，从而延缓疾病进展。但这是一把双刃剑。它也会导致严重的副作用如腹泻、皮疹等不耐受等，而以奥西替尼为代表的第三代TKI已经纠正了这些缺点，并显著降低了副作用，为 T790M 耐药突变的解决方案。

• EGFR-TKI竞争格局

EGFR-TKI是目前治疗EGFR突变阳性NSCLC患者的最有效药物，截止目前EGFR-TKI已开发至第三代。其中2015年上市的三代EGFR-TKI奥希替尼以其优异的临床疗效已是EGFR突变NSCLC一线治疗的新标准。

吉非替尼是第一代TKI，可选择性抑制EGFR酪氨酸激酶的活性。抑制肿瘤细胞增殖、转移和新生血管形成，从而抑制转移性非小细胞肺癌的症状，提高生存率。

2005年2月，阿斯利康将其推向中国市场，对无吸烟史的亚裔患者特别有效。2017年在公立医院使用吉非替尼的总额已达4.2亿元，约占肺癌靶向小分子药物市场的28.05%。纳入国家医疗保险后，其增长有望进一步提高。

贝达药业研发的埃克替尼属于国家1类新药，具有完全自主知识产权的小分子靶向抗癌药物，埃克替尼在世界范围内拥有多项专利。目前，已被批准治疗晚期非小细胞肺癌。其化学结构、分子机制和作用与吉非替尼和厄洛替尼相似，但安全性更佳。

2016年，埃克替尼在中国公立医院的总销售额约为10.35亿元，约占肺癌小分子靶向药物市场的24.10%。但随着一系列靶向药物加入国家医疗保险目录，埃克替尼在未来将面临新的挑战。

• ALK-TKI 竞争格局

目前，全球范围来看已有五个ALK-TKI上市，但国内各个ALK-TKI上市较晚，克唑替尼于2013年最早在国内上市，是第一个被批准用于ALK阳性NSCLC小分子靶向药。直到2018年10月才纳入医保，阿来替尼由于疗效显著，2015年上市后销售额激增，2018财年销售额4.5亿美元。色瑞替尼由诺华研发，2017年5月被FDA批准用于一线ALK阳性非小肺癌患者，但与阿来替尼相比，色瑞替尼疗效相对较弱，且副作用较多，处在二线地位。

值得一提的是贝达药业的Ensartinib (X-396) 2019年1月23日，贝达药业发布公告称，国产ALK-TKI恩莎替尼（X-396）在注册申请获得受理后，在接受国家药监局的审评。

▲▲▲国内研发布局

在一代EGFR-TKI专利逐步到期，国内多家药企布局了相关仿制药，如齐鲁制药、科伦药业等，在吉非替尼方面齐鲁药业为国内首家上市的EGFR-TKI仿制药，于2016年12月获批上市，并于2017年12月通过一致性评价；厄洛替尼中创诺和信立泰先后与2017年 和2018年完成一致性评价。ALK-TKI仿制药的队伍里豪森和科伦走在前列，先后提交了上市申请。

随着仿制药获批上市及带量采购政策的实施，未来一代EGFR-TKI费用将大幅下降，随之带来使用率的提升，甚至有望将晚期NSCLC转为慢性病治疗。

主要参考资料：

[1]EGFR靶点详解：大适应症大市场，首个国产三代TKI申报上市

[2] 2018年我国肺癌药物行业市场规模及发展趋势预测分析