胰岛素：任他靶点创新 我自中流砥柱

导语：

近些年，抗糖尿病领域开发出了许多新靶点和新治疗机制，其中以GLP-1、DPP-4、SGLT2等靶点的药物取得的成果最为明显。但胰岛素仍是最直接最有效的降糖手段，除了I型糖尿病患者必须使用胰岛素治疗外，后期II型糖尿病患者和口服降糖药物不理想的患者仍需要通过胰岛素来控制血糖，因此胰岛素药物仍是当今对付糖尿病的最主要手段。

一、胰岛素及其机制

胰腺是人体重要的消化器官，主要包括分泌消化酶为主的外分泌细胞和导管系统，及由多种内分泌细胞组成的胰岛。而胰岛素是由人体胰脏内的胰岛β细胞受内源性或外源性物质如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而分泌的一种蛋白质激素，是人体内唯一的降血糖激素。不同种族动物(人、牛、羊、猪等)的胰岛素功能大体相同，但成分稍有差异。

胰岛素是糖尿病患者后期用药的最后一道防线，是中后期的必须用药、不可替代。一旦患者血糖长期控制不佳，很可能会导致严重的并发症。

图表1：胰岛素发展史

胰岛素由A、B两个肽链组成，人胰岛素A链有11种21个氨基酸，B链有15种30个氨基酸，分子量5800。两条肽链之间由两个二硫键连接，不同种属的胰岛素除A链的4、8、9和10位及B链3、9、29和30位外，其他氨基酸成分是相同的。

与小分子化合物相比，胰岛素的分子量与结构复杂程度高，同时其生物学功能与其肽链折叠与修饰方式高度相关，这大大提高了研发难度。

图表2：胰岛素结构式

目前胰岛素仍是最佳的治疗药物，I型糖尿病患者必须使用胰岛素注射治疗，而口服用药包括双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂类、磺脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类等对II型糖尿病治疗也仅仅是辅助或加强胰岛素，提升生物活性等。

研究表明，糖尿病早期以胰岛素强化血糖达标能显著减少心肌梗塞、微血管并发症、外周血管病等并发症机率，并显著减少糖尿病相关死亡率。

图表3：胰岛素降糖最有效

胰岛素促进全身组织细胞对葡萄糖的摄取和利用,抑制糖原的分解和糖原异生；促进脂肪的合成与贮存,使血中游离脂肪酸减少,同时抑制脂肪的分解氧化；同时，胰岛素可促进细胞对氨基酸的摄取和蛋白质的合成,抑制蛋白质的分解,因而有利于生长。

图表4：胰岛素分泌及其作用机制

二、胰岛素迭代史

胰岛素历经四次迭代，动物源胰岛素（第一代）、重组人胰岛素（第二代）、重组胰岛素类似物（第三代）以及超长效胰岛素（第四代）。

动物源胰岛素是从猪和牛的胰腺中提取，易产生抗体。猪胰岛素在B链30位由丙氨酸取代了苏氨酸，牛胰岛素与人胰岛素有3个氨基酸不同，A8和B30不是苏氨酸，而是丙氨酸，A10位上的异亮氨酸被缬氨酸取代。目前基本被临床淘汰，由于价格便宜，在我国还存在于基层医疗机构，如乡镇卫生院、村卫生室等，市场占比约为1%，仅万邦动物胰岛素有零星销售。

重组人胰岛素是经酵母菌或大肠杆菌发酵合成的高纯度人胰岛素，其结构和人体自身分泌的胰岛素一样，过敏反应大大降低。产品以诺和诺德、礼来、通化东宝为主，包括短效胰岛素、中效胰岛素以及部分预混胰岛素。重组人胰岛素是目前常用的胰岛素药物，但大城市医院已进入成熟期，增量市场主要在县级及以下城镇医院、欠发达地区中小医院等。

胰岛素类似物是利用基因工程技术对胰岛素肽链进行修饰，改变某些部位的氨基酸组合，实现了模拟生理状态下胰岛素的分泌节奏。与人胰岛素相比，胰岛素类似物在起效时间、峰值时间、作用持续时间上更接近生物性胰岛素分泌，在减少低血糖发生的潜在危险方面上优于人胰岛素，在速效与长效都实现了传统人胰岛素无法达到的新水平。

图表5：胰岛素迭代史

按起效时间、方式、持续长短，胰岛素分为短效胰岛素、长效胰岛素及预混胰岛素。短效胰岛素起效快，餐前即刻注射，高峰时间提前，持续时间短；长效胰岛素恒速释放入血，作用时间长，重复性好，提供稳定的胰岛素浓度；预混胰岛素兼顾患者对于基础和餐时胰岛素的需求，其中速效胰岛素满足餐时胰岛素需求，精蛋白胰岛素满足基础胰岛素需求，对应不同需求的患者，也有多种胰岛素混合使用（预混胰岛素），但并无明显优劣。

图表6：长、短及预混胰岛素作用特点

三、胰岛素市场规模及格局

目前国内二代胰岛素销售金额增长缓慢，市场格局变为存量竞争；而近5年胰岛素销售金额增加几乎来自于三代胰岛素，三代胰岛素销售金额已由2013年50.36亿元增长至2017年111.92亿元。

图表7：我国二代/三代胰岛素销售金额（亿元）及增速（%）

重组人胰岛素（二代）

重组人胰岛素全球市场增速下滑，但市场竞争格局稳定。与此同时，国内二代胰岛素销售情况亦不容乐观，销售几乎处于停滞，2017年销售额仅仅增长1%。二代胰岛素使用多集中在二三线基层医疗市场，预计目前全国二代胰岛素市场总量仍是超过三代胰岛素，但三代产品全面取代二代产品占据市场主力是必然趋势。

据Evaluate Pharma 数据显示，2016年诺和诺德、礼来、赛诺菲全球二代胰岛素市场份额分别为68%、29%、3%。国内二代胰岛素仍是外资为主，但已逐步让渡市场份额。据IMS数据，2016年诺和诺德、通化东宝、礼来、联邦制药在我国二代胰岛素市场份额分别为59.1%、20.8%、13.8%、5.1%。随着新农合筹资水平的不断提升，以及二代胰岛素进入新版国家基药目录等大环境的变化，基层市场将是我国未来3-5年二代胰岛素的重要增量来源。

胰岛素类似物（三代）

因良好的药用性能，我国各地级市及以上城市的医院、发达地区县医院，三代胰岛素已逐步替代二代胰岛素，占据主导地位。

速效胰岛素类似物起效快，有效降低餐后血糖，减少低血糖的发生；而长效胰岛素类似物无明显峰值，为患者提供平稳的基础胰岛素。因此，胰岛素类似物在市场上的定价要远高于人胰岛素，利润空间大。

三代胰岛素中，国内企业目前仅甘李药业有产品上市在售，市场占比10.2%，份额逐年提升。因此，对于国产品来讲，进口品替代的空间依然巨大。

联邦制药，通化东宝，海正药业、江苏万邦目前都在已申报三代胰岛素品种，陆续上市后有望争夺市场份额。

图表8：2016年我国甘李药业市场占比10.2%

附表1：各代次胰岛素汇总

附表2：门冬胰岛素进展（国内药企，前五）

附表3：赖脯胰岛素进展（国内药企，前三）

附表4：地特胰岛素进展（国内药企，前四）

附表5：甘精胰岛素进展（国内药企，前五）

资料来源：中国2型糖尿病防治指南（2017年版）、IDF、前瞻产业研究院、EvaluatePharm、IMS、CDE、国金证券、长江证券、东兴证券