升白药物盘点：恒瑞19K大降价 国内长效G-CSF前景广阔

作者：V1  来源：CPhI制药在线

近日，恒瑞在江苏、辽宁等地将上市不足1年的硫培非格司亭注射液（艾多，0.6ml：6mg），价格从6800元将至3680元，降幅46%，作为有望冲击20亿规模的重磅品种，此时降价引来业界广泛关注。艾多到底为何方圣神，市场前景及竞争格局如何，笔者将逐一解答。

G-CSF作为肿瘤化疗患者升白的金标准，用于治疗化疗引起的嗜中性白血球减少症。随着研究和技术工艺改进，G-CSF药物也在升级换代。

第一代重组人G-CSF （短效型）:

第一代重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）由美国安进公司开发，1991年获得美国FDA批准。安进的rhG-CSF是由大肠杆菌表达的重组蛋白，含有175个氨基酸，分子量为19 kD. 其氨基端为甲硫氨酸（Filgrastim）。无糖基化修饰的Filgrastim在人体半衰期为3.5小时。另一个是由日本Chugai Pharmaceutical 公司开发的重组rhG-CSF产品Lenograstim， 1993年在欧洲获准上市。Lenograstim是在哺乳动物细胞CHO产生的重组蛋白，含有174个氨基酸，并具有糖基化修饰，在人体半衰期约为3小时。 通常在化疗后24小时后注射，每天一次。

第二代重组人G-CSF （长效型）:

第二代或长效型 rhG-CSF 也由美国安进公司率先研发。长效rhG-CSF （Pegfilgrastim），于2002年获得美国FDA批准上市，每个化疗周期注射一次。Pegfilgrastim是在 Filgrastim 的蛋白分子的N-端进行了聚乙二醇化修饰（20 kD-PEG）。修饰后的 Pegfilgrastim半衰期从 Filgrastim 的3.5小时增加到 15~80 小时，方便了病人的临床使用。

第三代重组人G-CSF（长效和强效型）：

由于G-CSF受体的激活必须通过G-CSF配体的双分子聚合过程，聚乙二醇化修饰后的G-CSF和G-CSF受体的亲合力降低，同时第一代和第二代重组人G-CSF都是G-CSF单分子。基于此，健能隆公司开发了F-627-重组人粒细胞集落刺激因子-Fc融合蛋白（ rhG-CSF-Fc），其含有两个G-CSF 分子，即G-CSF二聚体，从空间结构上更容易形成G-CSF配体-受体二聚体复合物。临床前试数据展现出更强的受体激活信号，同时，rhG-CSF-Fc 的药代动力学 (pharmacokinetics) 和药效动力学 (pharmacodynamics) 性质不同于，且优于第二代和第二代人G-CSF。有望缓解化疗后肿瘤病人重度嗜中性粒细胞减少的程度，并缩短重度嗜中性粒细胞减少的时间。

图 G-CSF作用机理（健能隆官网）

图 F627（rhG-CSF-Fc）结构（健能隆官网）

根据厦门特宝生物招股说明书，2017 年，我国重组人粒细胞刺激因子制剂销售规模约为 34.71 亿元（含长效和短效） ， 2014-2017 年该品类药物销售额的复合增长率约为 12.24%。按照长效制剂和短效制剂统计，2017 年，短效制剂销售额排名前三的产品分别为齐鲁制药的瑞白、麒麟制药的惠尔血以及特宝生物的特尔津，在短效制剂的市场份额分别为 45.83%、9.43%和 6.81%；目前，已上市长效制剂有石药百克的津优力、齐鲁制药的新瑞白以及恒瑞医药的艾多，分别于 2011 年、2015 年和 2018 年上市，长效化制剂上市后销售额增长较快。总体上，由于医保的原因，国内长效升白药占比不足20%。2017年医保目录调整，聚乙二醇重组人粒细胞刺激因进入国家医保乙类目录，国内长效GCSF将进入快速发展期。

2014 年-2017 年，我国重组人粒细胞刺激因子制剂市场销售情况如下：

G-CSF领域国内市场已上市及在研厂家

数据来源：pharmadigger，NMPA

根据光大证券，海外重组人粒细胞刺激因子制剂海外56亿美元，长效46亿美元，短效10亿美元。

G-CSF领域美国市场已上市及在研厂家

数据来源：光大证券、Clinical trials、亿帆医药

值得关注的是亿帆控股公司健能隆的F-627。目前F-627国际III期临床试验包括两项关键临床试验NCT03252431和NCT02872103。NCT02872103， F-627的第一个国际III期临床试验（GC-627-04方案），即与安慰剂进行对照，试验已完成，显示有效性优于安慰剂，而安全性达到预期。第二个III期临床试验方案（GC-627-05方案），即与原研Neulasta进行的随机，开放，大样本对照试验。病人入组比例已达80%，预计2019年二季度完成所有病人入组。

F-627国际临床登记信息

另外，根据公司公告，国内III期临床已取得阶段性进展：2018年12月底已完成240例全部病人入组，今年3月份给药完成，预计二季度完成所有病人出组(即国内III期临床试验)，并尽快完成数据统计与分析。从已出组数据初步来看，临床结果符合预期。

目前我国仅有齐鲁/石药/恒瑞3家长效产品上市，对比国内外升白药物的市场格局，国内的长效G-CSF前景广阔，竞争格局良好。健能隆的开发创新型药物F-627，有望成为国内外第四个上市长效G-CSF，兼具强效功能。2019年４月17日，医保局发布《2019年国家医保药品目录调整工作方案》，突出常见病、慢性病以及负担重、危害大疾病和公共卫生等方面的基本用药需求。恰逢其时，恒瑞19k降价，不难想象其有望通过医保目录滚动调整方式进入医保，以价换量，后续市场竞逐值得期待。