研发折戟：K药O药先后在肝细胞癌栽跟头

作者：1°C  来源：CPhI制药在线

2019年6月24日，百时美施贵宝迎来黑色星期一，重磅临床试验CheckMate-459失败，O药 vs 索拉非尼未给肝细胞癌患者带来显著的总生存期获益，HR=0.85; p=0.0752。这是继Checkmate-026后，O药的又一次重挫。毫无疑问，百时美施贵宝对该临床试验寄予厚望，结果一公布BMS市值便开跌，虽然这一备受关注的临床试验仍是失败，但是O药为代表的免疫疗法在肝癌适应症上的探索仍是极有意义的一件事！

2019年以来，已有多个PD-(L)1单抗在重磅3期临床试验中失败，具体到肝细胞癌适应症，K药KEYNOTE-240在肝细胞癌二线治疗，O药CheckMate-459在肝细胞癌一线治疗失败。

本文关注CheckMate-459，简单汇总O药失败的那些重磅3期临床试验。

一、CheckMate-459：肝细胞癌一线治疗

O药高开低走，当初凭借广泛的适应症，销售额连年大涨，但是由于后续肺癌适应症拓展不顺利，销售额增长急速放缓！毫无疑问，CheckMate-459是O药极为关注的一个临床适应症拓展，希望凭其挽回颓势。

CheckMate-459：

NCT02576509, A Randomized, Multi-center Phase III Study of Nivolumab Versus Sorafenib as First-Line Treatment in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma (CheckMate 459: CHECKpoint Pathway and nivoluMAb Clinical Trial Evaluation 459)

2019年以来，已有多个PD-(L)1单抗在重磅3期临床试验中失败：

1. K药，KEYNOTE-240，肝细胞癌二线疗法失败；

2. K药，KEYNOTE-119，三阴乳腺癌适应症失败；

3. K药，KEYNOTE-062，一线胃癌失败；

4. O药，CheckMate-498，胶质母细胞瘤失败；

5. O药，CheckMate-459，肝细胞癌一线失败。

二、K药 VS O药：K药将荣膺下一代药王

2019年06月04日，Evaluate Pharma®发布《World Preview 2019, Outlook to 2024》，并预测，2024年，由于全球生物类似药的陆续上市，修美乐全球销售额将受到全面冲击，交出"全球药王"荣冠！同时，可瑞达全球销售额预计会突破170亿美元，5年复合增长率15%，届时可瑞达将会取代修美乐，荣膺下一代药王！

O药失败的几个关键临床试验

2019年起，由于K药已经顺利攻下了肺癌适应症，可瑞达在PD-(L)1单抗领域已经占据绝对优势地位，K药将会完全超越O药。

O药：肺癌适应症一线治疗仍未开寸土！

Checkmate-026：不幸失败 元气大伤

Opdivo希望凭借Checkmate-026一举拿下PD-L1 ≥ 5%患者，但是，临床数据表明：Opdivo vs 化疗，总生存期14.4月 vs 13.2月，无显著性差异。

后续的分析指出，Checkmate-026与Keynote-042/24有两处是不同的，1. Opdivo的PD-L1表达量检测是基于28-8 antibody，Keytruda是基于PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Kit；2. 另外，Checkmate-026试验中，化疗组中60%疾病进展患者接受了Opdivo治疗，这无疑影响了评估结果。

Checkmate-227: 肿瘤突变负荷仍是饱受质疑

Checkmate-227提出一个全新概念，肿瘤突变负荷，数据显示高肿瘤突变负荷确实显示出无进展生存期获益，但是肿瘤突变负荷与临床获益的关联性仍需进一步确认，主要有2点：

1. Opdivo+伊匹单抗组招募入组患者仅139例，与入组目标相去甚远；

2. 低肿瘤突变负荷组TMB<10 mut/Mb，患者PFS获益是相近的，Opdivo+伊匹单抗vs 化疗，23% vs 22%

因此，EMA要求百时美施贵宝补充低肿瘤突变负荷组TMB<10 mut/Mb患者总生存期分析材料，同时FDA将Opdivo+伊匹单抗sBLA审评周期。

Checkmate-227支持完成审批仍是存在风险的，但是即便Opdivo+伊匹单抗能够顺利收获一线疗法，Opdivo在肺癌一线中位置扔比较尴尬，尤其是患者肿瘤突变负荷的确定。

O药：一起期待一线胃癌结果Checkmate-649！

O药虽已经没有赶超K药的机会和能力，但是O药仍旧是一款商业化极为成功的药物，同时药物也给多个类型癌症患者带来创新免疫疗法。

2019年，Opdivo值得关注的几个地方

主要是227试验，Opdivo+chemo vs chemo的生存期数据；

9LA试验，Opdivo+yervoy+chemo 生存期数据；

Opdivo联合伊匹单抗用于一线治疗（鳞状/非鳞状）NSCLC患者；

最后一起期待Checkmate-649一线治疗胃癌临床试验数据。

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