100年来人类如何改变了肺癌的治疗？

今年6月，FDA加速批准PD-1抑制剂Keytruda治疗小细胞肺癌（SCLC），标志着这款重磅免疫疗法朝着造福全球更多肺癌患者的道路上，又迈出了坚实的一步。以此为契机，在今天的这篇文章中，也将梳理历史，回顾在过去的100年里，人类如何改变了肺癌的治疗。

百年前的罕见病

根据世界卫生组织的数据，肺癌是全球范围内最为流行，也最为致命的癌症。据2018年9月的一篇报告估计，每年死于肺癌的人数约为176万，相当于你读完这篇文章的3分钟里，就有10人会因为肺癌而去世。

令人难以置信的是，这种给全球医疗带来巨大负担的癌症，在100多年前竟然还是一种罕见病。1912年，纽约的一名医生出版了一本关于肺癌的书籍，里头详细地记载了他从全球文献中能找到的所有病例——374起。另一名外科医生在学徒期间观察了一位肺癌患者的解剖过程，而他下一次见到肺癌病例，竟是17年之后的事了……

需要指出的是，一些当代学者对肺癌曾经的“罕见”有着不同理解。他们指出由于对这种疾病的极度不了解，医生们往往将其误诊为肺结核。只有对尸体进行解剖，才能真正确认病因。这也导致了百年前肺癌病例数的稀缺。不过这段有争议的时间并不是太长——自上世纪40年代晚期开始，新诊断的肺癌病例数开始飙升，也让它从“罕见病”变成了“流行病”。

烟草与肺癌

在过去的100年里，如果要评选人类理解肺癌的决定性时刻，很多人也许会将票投给1950年的一篇论文。英国的两名研究人员理查德·多尔（Richard Doll）与奥斯汀·布拉福德·希尔（Austin Bradford Hill）在论文的开头指出，英格兰与威尔士的肺癌死亡病例数从1922年的612起，猛增到了1947年的9287起。也就是说，在短短的25年里，肺癌的死亡病例增长了14倍！

上文中我们也提到，过去肺癌病例的缺失可能与诊断技术有关。随着新型诊断技术的发展，更多肺癌患者得以确诊，这也在一定程度上导致了肺癌病例数与死亡数的激增。然而两位研究人员却指出，“诊断技术的进步”并不能完全解释这一现象。因此他们设计了一套问卷，在20家伦敦医院中分发给肺癌患者与其他癌症患者（作为对照），寻找导致肺癌的其他原因。

▲1950年的一篇论文，找到了烟草与肺癌之间的关联（图片来源：参考资料[3]）

在大气污染（比如汽车尾气，煤炭燃烧，焦油路面扬灰等）与使用烟草等原因中，研究人员们清楚地找到了后者与肺癌之间的关联。随后进行的多个研究，也再次验证了烟草与肺癌之间的关联。上世纪60年代，英国皇家医师学会和美国医疗总监（U.S. Surgeon General）各自发表报告，介绍烟草使用的潜在危害。

在美国，吸烟率自报告发布后出现下降，而肺癌发病率也在约20年后出现了成比例的减少。今年早些时候发表的《2019年癌症统计报告》也指出，过去几十年来肺癌发病率出现持续下降，烟草控制功不可没。

至暗时刻

与肺癌发病数逐步下降的趋势形成鲜明对照，人们在肺癌患者的治疗上却显得举步维艰。自上世纪的后半叶起，多种诊疗技术陆续问世。它们虽然能够起到一定的治疗效果，但却也存在各种不一样的风险与问题。

对于早期肺癌患者来说，手术是一种相对安全有效的方法。通过切除患者肺部的肿瘤，或是部分肺部，患者的病情能够得到快速缓解。但这一方法的局限在于，许多患者在确诊时，病情已进入晚期，肿瘤甚至已经发生扩散。遇到这些患者，手术就显得无能为力。此外，手术还会为患者的身体带来比较严重的负担，而且术后很容易复发。

对于手术无法帮到的患者，射频消融术（radiofrequency ablation）、放疗与化疗有望带来帮助。第一种方法通过高能电磁波来“加热”肿瘤，“烫死”癌细胞；第二种方法是使用高能射线，破坏癌细胞的DNA，起到杀伤作用；第三种方法则是在患者体内注入具有细胞毒性的药物或药物组合，攻击癌细胞。可以看到，这些疗法的原理并不精准，很多时候会“误伤”正常细胞，带来一定的副作用。

这也正是医学界为何一度曾对肺癌的治疗“感到悲观”。我们有了更先进的诊断技术，可以尽早发现肺癌；我们通过遗传和免疫的手段，找到了和吸烟没有关联的全新肺癌类型；我们不断对手术与化疗等治疗方案进行改良。然而对于晚期肺癌患者来说，他们的5年生存率在上个世纪的最后几十年里，几乎没有任何提高。

▲长久以来，肺癌的5年生存率几乎没有变化（白色：男性1年生存率；黑色：女性1年生存率；深灰：男性5年生存率；浅灰：女性5年生存率；图片来源：参考资料[2]）

EGFR抑制剂

世纪之交，分子生物学的快速发展，让我们得以从更为微观的角度去理解肺癌。不少研究发现，许多非小细胞肺癌（肺癌中的一种，约占总病例的85%）都与一种叫做EGFR的蛋白质有关。具体来看，这一蛋白在80%的患者中均过量表达，在60%的病例中会出现基因拷贝数上升。此外，大约三分之一的肺癌患者带有EGFR突变。这些变异使得EGFR的活性大增，从而促进细胞出现不受控的生长。

基于这些发现，新药研发人员们期望通过小分子药物来抑制EGFR的活性，达到治疗肺癌的目的。于是，第一代EGFR抑制剂Iressa（gefitinib，易瑞沙），Tarceva（erlotinib，特罗凯）以及Conmana（icotinib，凯美纳）应运而生。从这一刻起，肺癌治疗也正式宣告进入靶向疗法时代。

▲第一代EGFR抑制剂（药品商标：各药品官网；分子结构：[CC BY 4.0], via Wikimedia Commons）

有趣的是，这些靶向疗法的早期临床结果显得“参差不齐”。比如在非小细胞患者的生存收益上，gefitinib作为二线疗法所带来的中位总生存期（OS）为5.6个月，与安慰剂对照组的5.1个月并没有显著区别。但用现在的观点看，这实际上反映了准确进行患者细分的重要性。回溯来看，EGFR基因拷贝数较高的患者，其缓解率为37.5%，明显高于对照组的2.6%。而对于明确有EGFR突变的患者，其无进展生存期（PFS）与客观缓解率（ORR）也要显著高于化疗对照组。Erlotinib也同样取得了类似的治疗结果。

为了提高疗效，新药研发人员们随即开发出了第二代EGFR抑制剂，Gilotrif（afatinib，吉泰瑞）与Vizimpro（dacomitinib，多泽润）就是其中的代表。与第一代EGFR抑制剂不同，这些药物能不可逆地结合靶点，因此有望更强力地对其进行抑制。在PFS上，它们也的确展现出了更优的疗效。以去年获批的dacomitinib为例，其为患者带来的中位PFS为14.7个月，而一代抑制剂的数据为9.2个月。

▲第二与第三代EGFR抑制剂（药品商标：各药品官网；分子结构：[CC BY 4.0], via Wikimedia Commons）

不过第一代和第二代EGFR抑制剂，都面临了同样的耐药性问题——据估计，在接受EGFR抑制剂治疗后，大约50%的患者会出现EGFR T790M突变，导致药物失效。面对这一难题，由阿斯利康带来的第三代EGFR抑制剂Tagrisso（osimertinib，泰瑞沙）是我们的最佳应对方案之一：在带有EGFR突变的初治患者群体中，这款疗法的中位PFS为18.9个月，几乎是第一代EGFR抑制剂数据的2倍（10.2个月）。在OS上，这款重磅疗法也已显示出了积极的趋势。刚刚过去的ASCO大会上，阿斯利康利用数学模型，预测在EGFR突变阳性的非小细胞肺癌中，osimertinib有望使患者的5年生存率达到31.1%，较对照组翻倍！这一完整数据有望在今年晚些时候公布。

百花齐放的新时代

EGFR抑制剂只是靶向疗法时代的一个开端。随着人类对肺癌病理的不断探索，越来越多的创新疗法逐渐浮出水面，针对不同的病因进行精准治疗。

譬如在非小细胞肺癌中，大约有5%的患者带有ALK基因重排变异。这一比例虽然不高，但却多发于不抽烟的患者。在他们体内，异常的ALK蛋白会导致细胞不断生长，诱发肺癌。面对这一突变，新药研发人员们同样带来了多代不同的疗法：辉瑞的Xalkori（crizotinib，赛可瑞）；诺华的Zykadia（ceritinib，赞可达），罗氏的Alecensa（alectinib，安圣莎），武田的Alunbrig（brigatinib）；以及辉瑞的Lorbrena（lorlatinib），就分属三代不同的ALK抑制剂。以最新得到FDA加速批准的Lorbrena为例，它不仅能治疗对其他ALK抑制剂产生耐药的患者，还可以穿透血脑屏障。总体来看，Lorbrena能带来48%的缓解率（ORR）。

▲三代ALK抑制剂（药品商标：各药品官网；分子结构：[CC BY 4.0], via Wikimedia Commons）

在另一些约占总数3%的肺癌患者中，会出现BRAF基因变异。针对这一病因，由诺华带来的Tafinlar（dabrafenib）和Mekinist（trametinib）联合疗法也已于2017年获批，治疗带有BRAF V600E突变的癌症患者。在这一患者群体中，该联合疗法的缓解率可超过60%。

▲获批治疗肺癌适应症的抗BRAF疗法（上）与抗VEGFR疗法（下）（药品商标：各药品官网）

除此之外，目前还有多款获批疗法靶向的是常见的VEGFR靶点。其中的典型案例为罗氏的Avastin（bevacizumab，安维汀），礼来的Cyramza（ramucirumab），以及正大天晴的福可维（anlotinib）。

近几年，横空出世的抗PD-1/PD-L1免疫疗法也在肺癌治疗上大展身手。其中，百时美施贵宝的Opdivo、默沙东的Keytruda、罗氏的Tecentriq、以及阿斯利康的Imfinzi均已获批治疗非小细胞肺癌。在今年的ASCO官方新闻稿曾指出，在免疫疗法问世前，晚期非小细胞肺癌患者的5年平均生存率仅为5.5%。而在免疫疗法的治疗下，患者的总生存率可以达到18%，堪称是历史性的突破。

▲获批治疗肺癌适应症的免疫疗法（药品商标：各药品官网）

值得一提的是，上文中提到的前三款免疫疗法也均已获批治疗小细胞肺癌，这是一种极为难治的疾病，晚期患者的5年存活率不到2%。值得注意的是，Opdivo在去年获批小细胞肺癌之际，这些患者已经20年没能迎来一款新药。而在今天，阿斯利康也宣布Imfinzi在小细胞肺癌的治疗上，总生存期数据有统计显著的提高（详见药明康德今日报道），并在临床上给患者带来了明显的收益。这些都是免疫疗法为肺癌患者带来的巨大改变。

后记

▲肺癌的死亡率（红色）在过去几十年里呈明显下降趋势（图片来源：参考资料[9]）

从曾经的罕见病，到全球最为严重的癌症负担；从曾经的至暗时刻，到如今的百花齐放。过去的100年里，人类对肺癌的认识有了翻天覆地的变化，也为无数患者带来了全新的希望。通过避免接触风险因子（如烟草），选择早期筛查，以及使用创新疗法，肺癌在过去的几十年里，无论是发病率，还是死亡率，均有着明显的下降趋势。我们在本文的最后，向所有改变肺癌治疗的英雄们致敬！也期待与业界的各位同仁一道再接再厉，早日让肺癌变成慢性可控的疾病！

参考资料：

[1] Cancer – WHO, Retrieved September 12, 2018, from https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cancer

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[3] Richard Doll and Austin Bradford Hill, (1950), Smoking and carcinoma of the lung; preliminary report, BMJ, DOI: 10.1136/bmj.2.4682.739

[4] Richard Barnett, (2017), Lung cancer, The Lancet, DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)32243-2

[5] Cecilia Zappa and Shaker A. Mousa, (2016), Non-small cell lung cancer: current treatment and future advances, Translational Lung Cancer Research, DOI: 10.21037/tlcr.2016.06.07

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[8] Masayuki Takeda and Kazuhiko Nakagawa, (2019), First- and Second-Generation EGFR-TKIs Are All Replaced to Osimertinib in Chemo-Naive EGFR Mutation-Positive Non-Small Cell Lung Cancer?, International Journal of Molecular Sciences, DOI: 10.3390/ijms20010146

[9] Rebecca L. Siegel et al., (2019), Cancer statistics, 2019, CA: A Cancer Journal for Clinicians, DOI: https://doi.org/10.3322/caac.21551

[10] Yue-Lun Zhang et al., (2016), The prevalence of EGFR mutation in patients with non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis, Oncotarget, DOI: 10.18632/oncotarget.12587