植物多肽家族中的环肽及其药学研究

作者：小泥沙

人类疾病中许多治疗靶标主要是蛋白-蛋白相互作用(protein-protein interaction，PPI)，由于大部分PPI 的交界面是平的，小分子药物很难与其特异性紧密结合，因此难以阻断该类型的相互作用，并且由于小分子不能排出体外，频繁产生的毒性代谢物积聚在器官可导致不良反应。相反，蛋白药物是由天然成分组成，毒性低；并且由于它们和作用靶标具有更多更强的相互作用，对分子靶标具有精准特异性，从而具有更高的作用效力，因此具有更少的不良反应；但它们通常代谢不稳定，没有口服生物利用性，膜通透性差，只能靶向胞外分子，而且制造成本昂贵，从而导致人们转而寻求蛋白质支架的替代物，以作为新型治疗剂的来源。

肽类化合物是一类具有酰胺键的化合物，分为直链肽化合物和环肽化合物。20 世纪40 年代，人类发现了史上第1 个抗菌类Gramicidin S 环肽。

在过去的几十年里，人类从植物、细菌、真菌及海洋生物有机体中分离到数目众多的特殊结构的环肽。由于环肽具有较高的稳定性、特殊的结构、丰富的活性和广泛的分布性等特征，成为近年来药物开发研究的热点。环肽是植物来源的超稳定肽，由头至尾环化骨架和形成胱氨酸结的3 个二硫键非常稳定。与其他类似大小的肽相比，环肽独特的拓扑学结构使它们对化学、热和生物降解异常稳定，它们出色的稳定性和对序列替换的耐受性可使它们用作药物设计的框架。

环肽的天然功能被认为是植物的防御分子，因为它们在植物组织中广泛表达并具有抗昆虫、线虫和软体动物的活性。环肽的异常稳定性为其用于蛋白质工程和药物设计奠定了基础，环肽在药学研究方面的应用可以按照环肽在结构上有无被置换以及被置换的程度分为3 类：天然环肽、点突变环肽、"嫁接"环肽。

天然发生的环肽具有很多潜在的生物学活性，包括子宫收缩、溶血、抗菌、抗HIV、抗肿瘤活性等。天然环肽虽然具有以上广泛的生物学功能，但部分环肽由于具有溶血作用，在医学治疗方面的发展潜力有限，而对环肽结构进行最小程度的单个点突变，既不影响其结构上的稳定性和生物活性，又能降低它们在制药用途上不受欢迎的溶血活性，因此探索单个氨基酸对环肽的结构完整性和生物活性的影响，对促进它们在蛋白工程和制药上的应用至关重要。环肽作为治疗剂，最有前景的应用既不是对环肽的天然活性进行开发，也不是对环肽结构进行点突变，而是对其原有活性进行局部改变，在点突变的基础上，利用环肽对序列变化的高度耐受性，使它们能用作框架进行片段更长的分子"嫁接"，以产生具有新的生物学活性的环肽。

虽然线状生物活性肽可能非常具有潜力，但它们通常易受蛋白酶降解，因此如果全身给药则可能无法到达其作用目标；相反，将生物活性表位掺入环肽支架，则可以保护其免于降解，这一过程又称为"嫁接"，是指一段生物活性肽序列取代环肽支架的一个或多个天然环，以形成具有"量身定做"特性的一个环状杂合分子。生物活性表位来源广泛，可以是肽(包括天然或合成肽)；也可以是来源于一个更大蛋白的一段肽序列(即蛋白片段)；或者基于一个噬菌体文库的一段肽序列。一般这种环肽支架不应有任何不受欢迎的天然活性，例如在大多数情况下，嫁接可以去除天然KB1的溶血活性，这是环肽用于制药领域重要方面。

环肽是一个被广泛研究的植物多肽家族，并且正在被人们接受为具有潜力的药物设计支架。虽然具有与制药相关的潜力，但由于一些环肽存在截然不同的活性，例如对癌细胞生长具有理想的抑制活性，常伴随着对正常细胞的毒性，因此迄今为止没有任何一种环肽已经进入人体临床试验阶段。虽然如此，由于该领域研究目前尚处在起步阶段，而且环肽在动物模型中获得的实验结果意味着这种情况很可能在不久的将来就会实现。目前该领域面临的最大挑战是如何提高环肽的口服生物利用率，虽然有些环肽已被证明具有口服活性，但是关于实际口服生物利用率的文献还很少，因此预计未来几年会出现更多的关于这些参数的定量研究报道。

参考文献：

[1] 李韦霖, 黄嘉琪, 吴小佳, et al. 生物活性环肽研究进展[J]. 乡村科技, 2018(8).

[2] 段慧明. 生物活性环肽及其药学研究进展[J]. 中国现代应用药学.