Nature综述：小分子靶向微生物组 最新的管线全在这里了

药明康德编译整理（来源：Nature Reviews Drug Discovery）

药物开发的核心是发现一个靶点。虽然人类基因组中包含了2.1万个基因，但是只有3000个左右的基因目前认为具备“可成药性”，而且少于700个基因成为FDA批准药物的靶点。然而在我们的身体里，还生活着多种多样的微生物。据统计，只在肠道中生存的微生物组就包含着500万种细菌基因。对于研究微生物组的科学家来说，肠道微生物就像身体中的另一个重要器官，它不但适合接受口服药物治疗，而且拥有远远超过人类基因组的潜在靶点。

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近年来的研究已经表明，肠道微生物组在多种疾病的发生和进展中起到重要作用，除了影响像炎症性肠病（IBD）这类局部肠道疾病以外，它们还能调节对癌症免疫疗法的反应，影响对帕金森病的治疗，并且可能对包括自闭症在内的多种精神疾病产生作用。针对肠道微生物组进行药物开发因此也正在成为业界的一个热点领域。

调控肠道微生物特性

虽然很多生物医药公司在试图使用肠道微生物组中的有益菌株作为活体治疗手段，但是使用小分子药物来调节肠道微生物组的行为和特征正在成为一个新兴的药物开发领域，并且吸引了多家生物技术公司的投入。

与将有益菌株组合成为活体疗法相比，使用小分子调控肠道微生物组的药物开发模式更为简易和直接，这类疗法的概念验证和临床进展可能更为迅速，在监管审评方面也有着更为明确的途径。

治疗IBD这类与肠道组织直接相关的疾病无疑是药物研发的重点之一。例如，Enterome Bioscience公司在开发一种用于治疗IBD的菌毛粘附素（fibrial adhesion, FimH）抑制剂。很多IBD患者的肠道微生物组出现异常，这可能是肠道炎症的原因和后果。目前的IBD疗法虽然能够降低炎症水平，但是并没有解决引发炎症的根本原因。

Enterome公司的研究人员发现，有些IBD患者的肠道中粘附侵袭性大肠杆菌（adherent-invasiveEscherichia coli）的数量增多。基于这一发现，他们开发出靶向粘附分子FimH的小分子抑制剂EB8018，旨在降低细菌定植在肠道中的能力，从而降低炎症的发生。这款创新疗法目前在1b期临床试验中接受检验。

▲Enterome公司研发管线（图片来源：Enterome公司官网）

除了调控细菌的定植行为以外，小分子药物还可以调节细菌代谢通路的活性，甚至在靶点不明的情况下改变细菌的表型。例如，Kaleido Biosciences公司的主打在研产品KB195是一款通过表型筛选，获得的改变细菌氨生成的多糖类药物。虽然它的作用机制并不明朗，但是在临床试验中它可以降低氮元素代谢水平，从而降低氨的生成。它可以用于治疗高氨血症，一种由于尿素循环障碍导致的严重代谢疾病。

▲Kaleido Biosciences联合创始人兼首席创新官Geoffrey von Maltzahn博士在2018药明康德全球论坛上探讨如何推出新一代颠覆性疗法

聚焦微生物代谢物

肠道中微生物能够分解多众多多样的分子，其中包括我们吃下的食物或者药物。微生物新陈代谢产生的代谢物可以穿过肠壁，进入血液循环，影响远端器官。在肠道还有上亿个神经细胞通过迷走神经与大脑相连，能够影响这些神经细胞的代谢产物可能提供一条越过血脑屏障的方法。

▲微生物代谢产物对身体的作用（图片来源：Kaleido Biosciences公司官网）

加州理工学院（California Institute of Technology）的微生物学家们正在开发通过在肠道给药，绕过血脑屏障，治疗中枢神经系统疾病的方法。

这一研发策略是基于自闭症，抑郁症、精神分裂症和帕金森病（PD）患者肠道的微生物群落与对照组不同的开创性发现。将PD患者的粪便移植到转基因小鼠模型中就能够激发与疾病相关的胃肠道症状和运动障碍。而且重要的是，这一影响是通过微生物代谢产物与宿主组织之间的相互作用完成的。

▲PD患者微生物组对运动障碍的影响（图片来源：参考资料[2]）

基于这些研究，Axial Biotherapeutics正在开发小分子疗法，改变特定细菌代谢产物的生成或吸收。该公司的主打产品AB-2004，能够在小鼠模型中降低细菌代谢产物4-EPS的水平。而自闭症儿童的血液中4-EPS水平上升。目前，Axial公司正在为1b/2a期临床试验招募患者，治疗患有自闭症的青少年。

微生物代谢产物本身还可能成为药物。加州理工学院研究人员最近在《细胞》杂志上发表的研究表明，自闭症患者的两种代谢产物——牛磺酸（taurine）和5-氨基戊酸（5-aminovalerate）的水平较低。而这两种代谢产物在小鼠的自闭症模型中能够改善动物的行为症状。

重要的是，这两种分子同时具有激活GABA受体的活性。而自闭症发生的一个原因可能是由于大脑中兴奋和抑制水平失衡，导致大脑过度兴奋。研究人员认为，这两种分子可能从肠道转移到大脑，起到激活抑制性神经通路的作用，从而缓解自闭症状。

“当进行深入研究后，我们发现微生物组可以通过这些小分子与大脑交流。”这项研究的负责人，加州理工学院的教授Sarkis K. Mazmaniam说。

向免疫领域进军

像肠道微生物代谢产物能够对远端器官产生影响一样，免疫细胞与肠道细菌的相互作用会带来全身性的后果。而调节这一相互作用不但可以治疗IBD等局部肠道疾病，还可能用于治疗发生在身体其它部位的炎症性疾病。

例如，Symbiotix Biotherapies公司的主打在研产品SYMB-104是一种由肠道共生菌生成的两性离子荚膜多糖。它能够被树突状细胞吸收，并且将它们运输到远端区域，呈现给初始T细胞（naïve T cells），将它们转化成为调节性T细胞（Treg）。这些Treg能够抑制炎症水平。目前，Symbiotix公司在研究SYMB-104治疗IBD和多发性硬化症的效果。

▲SYMB-104作用机制（图片来源：Symbiotix Biotherapies公司官网）

机遇与挑战并存

虽然越来越多调节微生物组的小分子和生物制剂即将进入临床开发阶段，但是这一领域的发展仍然刚刚起步。目前这些理论上可行的疗法还没有得到临床数据来验证它们的疗效。基因测序和代谢组学技术的发展加快了研究的步伐，然而在很多疾病领域，从临床患者身上获得的纵向微生物组样本（longitudinal microbiome samples）仍然非常稀少。这些样本，以及与之相关的遗传学、饮食、疾病历史等大数据的缺失，是阻碍科学研究进展的一大障碍。

研究人员不但需要采集更多的样本，而且需要采集肠道不同位置的菌群样本。研究表明，肠道不同区域定植着不同类型的菌株。而常用的粪便样本中在结肠定植的菌群比重更大，无法观察到在肠道其它区域定植菌群的变化。

即便如此，药物开发人员对这一领域的前景表示乐观，一旦解决了这些问题，他们将拥有大量基于微生物的先导化合物进行开发。“微生物组的研究有些像20年前的基因组测序研究，一旦我们解决了这个问题，它将为我们开辟一个全新的天地!”北卡罗莱纳大学的化学家Matt Redinbo说：“而且我确信的一点是肠道微生物与免疫系统之间一直在相互交流，这一交流将非常关键！”

附录：部分在研靶向微生物组的小分子疗法（数据来源，参考资料[1]，药明康德内容团队制图）

参考资料：

[1] Megan Cully, Microbiome therapeutics go small molecule. Nature Reviews Drug Discovery. Doi: 10.1038/d41573-019-00122-8

[2] Sampson et al., (2016) Gut Microbiota Regulate Motor Deficits and Neuroinflammation in a Model of Parkinson’s Disease. Cell, https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.11.018