细胞替代、人工胰腺、靶向微生物 谁是糖尿病治疗的未来？

编译：newborn

糖尿病已经成为一种流行病，全球有多达4.22亿患者。当前，科学家正在努力寻找新的治疗方法来治愈这种慢性病，但我们离这一目标还有多远？

糖尿病是失明、肾衰竭、心脏病发作和中风的主要原因。现在受糖尿病影响的人数是40年前的四倍多。世界卫生组织认定糖尿病是一种流行病，并预测它很快将成为全球第七大死亡原因。

尽管影响巨大，但目前仍未能治愈任何类型的糖尿病。大多数治疗都只能在一定程度上帮助患者控制症状，但患者仍面临多种并发症风险。

虽然在症状上有一些相似之处，但两种主要类型的糖尿病以不同的方式发展：1型糖尿病是一种自身免疫性疾病，破坏产生胰岛素的β胰腺细胞；2型糖尿病患者出现胰岛素抵抗，这意味着胰岛素对降低血糖的作用越来越小。

生物技术产业已经看到了这个机会，正努力开发新的糖尿病治疗方法，并追求治愈性疗法。让我们看看这个领域正在酝酿什么，以及它将如何改变糖尿病的治疗方式。

1型糖尿病

1、用细胞疗法代替缺失的细胞

尽管仍处于早期阶段，但细胞疗法是开发治愈性糖尿病疗法的最大希望之一，特别是1型糖尿病。替换缺失的胰岛素生成细胞可能恢复正常的胰岛素生成。然而，早期移植胰腺细胞的尝试大都失败了，主要是由于免疫反应排斥并破坏移植细胞。捐助者缺乏也是一个限制因素。

最先进的替代品之一来自美国糖尿病研究所（DRI），该研究所正在开发一种生物工程微型器官，其中胰岛素生成细胞被封装在一个保护屏障内。2016年，DRI宣布，在一项I/II期临床试验中，欧洲首例采用这种方法治疗的患者不再需要胰岛素治疗。

美国公司Viacyte正在与青少年糖尿病基金会合作开发一种类似的设备。在I期临床试验证实了该设备的安全性之后，公司正致力于改善胰岛素生成细胞的植入。

比利时公司Orgenesis正在寻求另一种方法，将患者肝脏中的细胞转化为胰岛素生成细胞，以避免从捐赠者那里获得细胞的问题。英国公司Islexa正在开发一种类似的程序，从胰腺中获取细胞。

大型制药公司开发的糖尿病细胞疗法仍处于早期阶段。诺和诺德正在开发干细胞疗法和一种封装设备，公司声称第一个临床试验可能在“未来几年”进行。该领域的另一个巨头赛诺菲，正在与德国公司Evotec合作开发一款β细胞替代疗法。

虽然潜力巨大，但这些技术距离进入市场仍然还有很远的一段路。首先，临床必须证明它们是有效的。此外，价格可能很高，应用于其他领域的细胞疗法，如肿瘤学，价格标签高达6位数，并且很难从医疗保险公司得到报销。考虑到与癌症相比，糖尿病在很大程度上不是立即危及生命的疾病，一些国家的健康保险公司可能不愿意承担治疗费用。

2、用免疫疗法攻击源头

在1型糖尿病中，胰岛素生成细胞逐渐被免疫系统破坏。尽早停止这一过程可以保护细胞并提供治疗。

这就是法国公司Imcyse的目标，该公司正在进行一项临床试验，通过免疫疗法专门杀死破坏胰腺的免疫细胞来阻止1型糖尿病的发生。在诊断后的早期，在3-6个月之间，据估计大约10%的胰岛素生成细胞仍然存活并产生胰岛素。在停止自身免疫过程后，剩余的β细胞将受到保护，并可能继续产生胰岛素。

比利时公司Actobio Therapeutics目前正在进行一项I/II临床试验，利用生产乳酪的细菌来递送2种药物，刺激调节性T细胞，以指导免疫系统不要攻击胰岛素生成细胞。

这可能是一种安全的口服疗法，在有限的时间内给予，并可能使1型糖尿病患者不需要使用胰岛素，或在诊断后延迟对胰岛素的需求。

法国公司Neovacs正在开发一种1型糖尿病疫苗，该疫苗可刺激免疫系统降低炎症蛋白的水平，炎症蛋白被认为与多种自身免疫疾病有关。该疫苗可以使狼疮患者免疫5年，下一步是测试1型糖尿病患者是否也能达到这种效果。如果获得成功，该疫苗将使胰岛素治疗不再必要，大大降低治疗成本。

3、采用人工胰腺自动治疗

对于那些已经失去了胰岛素生成细胞的患者来说，一个短期的解决方案可能是“人工胰腺”。这是一个完全自动化的系统，可以测量血糖水平并向血液中注入适量的胰岛素，就像健康胰腺的功能一样。

但1型糖尿病对胰岛素的需求量每天都有很大的变化，患者无法知道他们需要多少。剑桥大学教授Roman Hovorka领导的一个研究团队正在开发一种算法，可以在任何时候准确预测特定患者的胰岛素需求。

用计算机可以帮助患者更好地控制血糖水平，并在长期内减少并发症。然而，为了使胰岛素治疗完全自动化，还有几个挑战有待解决。首先，需要更快起效的胰岛素来对血糖变化做出足够快的反应。此外，当前的算法需要大幅改进才能做出更准确的预测。

2型糖尿病

1、刺激胰岛素产生

过去十年，超过40种新药和注射剂被批准用于治疗糖尿病。然而，大多数2型糖尿病患者的血糖控制仍然很差。

2型糖尿病治疗中最大的药物类别之一是胰高血糖素样肽（GLP）-1受体激动剂，它在抑制胰高血糖素（一种与胰岛素作用相反的激素）分泌的同时，诱导β胰腺细胞产生胰岛素。包括赛诺菲、礼来、罗氏、阿斯利康和勃林格殷格翰等大型制药公司都有GLP-1药物上市销售或在其管线中开发。诺和诺德正在开发第一种口服GLP-1药物，目前已接近市场。

法国公司Poxel正在采用一种不同的方法，采用一款可同时靶向胰腺、肝脏和肌肉的药物imeglimin来降低血糖。在日本进行的首个关键III期临床中，该药物已经证明了这一效果。

Imeglimin属于名为Glimins的新一类口服化学制剂，是该类药物中进入临床开发的首个候选产品，具有独特的作用机制，以线粒体生物能量学为靶标，是唯一一个可同时针对参与葡萄糖体内平衡的3大关键器官（肝脏、肌肉、胰腺）发挥作用的口服降糖药。基于III期研究数据，Poxel将率先在日本申请imeglimin上市。

在瑞典，Betagenon和Baltic Bio正在研究一款代码为0304的首创药物，这是一种AMP活化蛋白激酶激动剂，有可能同时控制血糖水平和降低血压，这是肥胖2型糖尿病患者的一个大风险因素。

解决2型糖尿病的肥胖问题也是德国MorphoSys公司的目标，该公司正在进行II期临床，采用一款抗体药物bimagrumab减少脂肪、防止胰岛素抵抗和控制过量饮食，该抗体通过阻断肌抑素II型受体可促进骨骼肌的生长。

2、靶向微生物群

在过去的十年里，科学家们认识到，微生物在健康中扮演着重要的角色。人类的微生物群，尤其是肠道微生物群，与多种慢性疾病有关，包括糖尿病。

在糖尿病患者中发现了一种不平衡的微生物群组成，与健康人相比，这些患者的肠道微生物群组成的多样性较低。阿姆斯特丹大学的研究人员最近发现，通过粪便移植将健康人的微生物群转移到糖尿病患者肠道，可以短期改善2型糖尿病肥胖患者的胰岛素抵抗。

一些公司正在开发针对微生物群的糖尿病治疗方法。法国公司Valviotis目前正在进行一种药物的临床前试验，目的是增加微生物群的多样性，用于2型糖尿病的治疗。

虽然微生物群领域很有前景，但它的复杂性使得在发现相关性后很难确定因果关系。在更多的微生物群疗法进入临床测试之前，还很难确定该类疗法在这一领域的真正潜力。

3、无针革命

当前，血糖检测需要经常扎手指。在一个理想的世界里，血糖检测应该是快速和无痛的。这个世界可能并不遥远，因为许多公司正在开发无创糖尿病检测方法，以代替扎手指。以色列公司Integrity Applications开发了一款名为GlucoTrack的设备，可以利用电磁波测量血糖，该设备已在欧洲上市。

类似的技术也已出现，伦敦公司Glucossense使用激光测量血糖水平，而MediWise公司则利用无线电波。这类设备可以大幅降低医疗成本，仅在欧洲，糖尿病每年的医疗支出高达900亿欧元。

贴片也正在成为一种测量血糖的流行方式，例如FreeStyle Libre，这是一个一英寸宽的贴片，可以佩戴长达2周。

英国巴斯大学的研究人员正在开发一种石墨烯贴片，可以通过单独测量多个毛囊中的糖分水平来提供更高的准确度。

荷兰公司NovioSense正在研制一种置于眼睑下的微型装置，这种装置比目前的连续血糖监测仪更便宜。

与此同时，美国可植入血糖监测设备公司Senseonic正在与罗氏合作，研制一款植入皮肤内的血糖监测设备。

然而，测量血糖的非侵入性选择往往面临着有关准确性的问题。谷歌在2014年公布的葡萄糖测量隐形眼镜被认为是“技术上不可行”，需要进一步的发展来达到手指刺伤方法的准确度。

糖尿病治疗的下一步是什么？

到2025年，糖尿病市场规模预计将达860亿欧元，期待各种革命性的技术出现并占领市场。研究人员已经开始推测，届时市面上可能会有在症状出现之前就能够诊断1型糖尿病的微芯片产品，或者在血液中游走可监测血糖水平及释放胰岛素的纳米机器人。

不管未来会带来什么，毫无疑问的是，这些新技术都将给数以亿计的糖尿病患者的生活带来巨大的改变。

参考来源：The Future of Diabetes Treatment: Is a Cure Possible?