最新临床失败、加速评估被撤、用药被限制 诺华最近有点背！

编译：newborn

• Entresto最新临床失败

诺华重磅心衰药物Entresto已被批准用于治疗射血分数降低的心力衰竭（HFrEF），该公司一直在努力希望扩大适应症，用于治疗另一种类型的心力衰竭——射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）。

然而，就在近日，诺华宣布评估Entresto治疗HFpEF的全球性III期临床研究PARAGON-HF没有达到主要终点。该研究是迄今为止在HFpEF患者中开展的最大规模的临床研究，共入组了4822例患者。

结果显示，Entresto对HFpEF患者可能具有临床意义的重要益处，但与缬沙坦相比，Entresto在降低心血管死亡和总体心衰住院的复合主要终点方面没有达到统计学显著差异。研究完整数据将在今年9月举行的医学会议上公布。

Entresto是一种每日口服2次的药物，结合了sacubitril与高血压药物缬沙坦；其中，sacubitril是一种脑啡肽酶抑制剂，可阻断威胁负责降血压的2种多肽的作用机制；颉沙坦则是一种血管紧张素II受体拮抗剂，可改善血管舒张，刺激身体排泄钠和水。

Entresto于2015年7月获批上市，用于HFrEF的治疗，降低心血管死亡和心衰住院风险。该药是首个在临床研究中疗效显著超越标准治疗药物依那普利的药物，而且表现出了更高的安全性，被认为是过去20多年来心衰治疗领域的一个重大突破。

商业化方面，Entresto最初的业绩并不理想，甚至可以说让人失望。但在经历了缓慢的起步之后，该药销售额现在正快速增长，2018年全球销售额突破重磅门槛，达到10.28亿美元。业界预测，该药在HFrEF适应症方面的年销售峰值将超30亿美元。而如果成功扩展到HFpEF适应症，则年销售额峰值可能会超过50亿美元。目前来看，这一期望可能落空。

• Zolgensma加速评估被撤销

除了Entresto关键临床试验失败之外，诺华治疗脊髓性肌萎缩症的基因疗法Zolgensma在欧盟监管方面也传来不利消息。欧洲药品管理局人用医药产品委员会（CHMP）最近宣布，将Zolgensma从加速评估项目中剔除。CHMP并没有公布理由，但该决定意味着Zolgensma在欧盟方面的监管审查周期将由此前的150天加速审查恢复为210天的标准审查。

在美国，Zolgensma已于今年5月获批，目前已经上市但价格非常高，超过200万美元。诺华发言人表示：“CHMP的决定将使该机构有充足的时间来审查所提交的大量数据，目前公司正与欧洲监管机构密切合作，预计Zolgensma将会在今年第四季度会获得批准。”

CHMP很少会做出撤销加速评估的决定。近两年来只有7种药物在被授予加速评估后再被取消，许多是在近两个月发生。本月，有5种药物被取消加速评估，除了Zolgensma之外，还包括Karyopharm的多发性骨髓瘤药物Xpovio、Stemline公司的罕见血液病药物Elzonris、第一三共的急性髓性白血病药物Vanflyta、盐野义的新型抗菌素cefiderocol。这些药物中，Xpovio在美国FDA顾问委员会作出否定建议的情况下却意外获得了FDA的批准，Vanflyta在日本获得批准但在今年6月被FDA拒绝批准。

CHMP取消加速评估的决定并不总是意味着负面信号。例如，拜耳广谱抗癌药Vitrakvi在今年6月被取消加速评估，但在7月获得了CHMP有条件批准的积极审查意见；中裕新药治疗多药耐药HIV的单抗药物Trogarzo，2018年3月获FDA批准，今年6月在欧盟被撤销加速评估，7月获得CHMP推荐批准的积极审查意见；Ammtek公司新生儿糖尿病药物Amglidia的加速评估撤销是应申请人的要求，在第90天转为标准审查，随后CHMP在2018年2月给予了推荐批准的审查意见。

至于为什么CHMP可能会认为药物不再适合进行加速评估，2016年的EMA指南指出了几种情况，包括当发现无法在加速时间表内处理主要的反对意见、当申请人提出延长时间的请求（例如，准备口头说明）、或当口头说明出现负面趋势时。

• Gilenya用药限制

在上周CHMP会议上，该机构还对诺华的口服多发性硬化症药物Gilenya提出了最新的限制：不得用于孕妇或不能使用有效避孕措施的女性。如果女性在服用Gilenya时怀孕，必须停止用药，并密切监测怀孕情况。原因是该药的活性药物成分fingolimod可能会伤害胎儿，并可能导致出生缺陷。

为了将这一风险降到最低，能够生育的女性患者在开始接受Gilenya治疗前必须进行妊娠试验，以确保她们没有怀孕，并且在治疗期间和停药后两个月内必须使用有效的避孕措施。

这些建议是CHMP对相关报告进行了审查之后做出的。报告显示，怀孕期间暴露于Gilenya的婴儿出生缺陷的风险是一般人群中观察到的2%-3%的风险的两倍。暴露于Gilenya的婴儿最常见的出生缺陷是影响心脏、肾脏、骨骼和肌肉的缺陷。

参考来源：

1、Novartis' Entresto Narrowly Misses Primary Endpoint in HFpEF Heart Failure

2、Novartis’ Zolgensma Joins Growing List of Medicines to Lose Accelerated Assessment Status in EU

3、Updated restrictions for Gilenya: multiple sclerosis medicine not to be used in pregnancy