Tazemetostat有望成为FDA批准的第一个EZH2抑制剂？

作者：charles

近日，专注于表观遗传药物研发的Epizyme宣告，FDA接受了对Tazemetostat新药上市申请（NDA）的归档审评，审评的适应症为不适用于手术切除的转移性或晚期的上皮样肉瘤,并且Tazemetostat可以享受加速批准和优先审评的快速上市通道，FDA也已制定了处方药用户这付费法案（PDUFA），将会在6个月内做出决定（截止日期2020.1.23），这就意味着Tazemetostat未来几个月有望成为FDA批准的第一个EZH2抑制剂。

何为上皮样肉瘤？

上皮样肉瘤（Epithelioid sarcoma，ES）是一种极为罕见的软组织肉瘤，通常在20-40岁的成年人被诊断为患者，诊断之后的中位生存期为30个月，尤其是复发或转移的患者中，上皮样肉瘤更具有威胁性，病人生存期通常少于1年。INI1（SWI/SNF的一个亚基）的缺失在90%以上的ES病人会发生，且成为ES的一个典型的诊断特点。当前一些可利用的传统手段，在ES上尤其是转移性ES并未较好的活性，且毒副作用较大。ES临床需求极大地未得到满足，亟需更好的有效药物拯救ES患者。

Tazemetostat在ES上凭什么受到FDA的青睐？

在一项名为EZH-202的临床II期试验中，Cohort 5队列专门入组INI1缺失的病人，在今年的ASCO大会上，Epizyme公布了截止日期到2018年12月的临床数据，在62例患者中，有9例患者（15%）有响应，16例患者（26%）疾病得到控制，中位总生存期为82.4周。在初次治疗的ES患者，客观响应率（ORR）为25%，响应的患者中位响应时间为41.1周，疾病控制率（DCR）为42%;在复发和难治性的患者中，DCR达到了16%。鉴于ES是一种罕见疾病，此次试验是至今开展的最大的具备治疗希望的临床试验，证实了有前景的单药治疗活性，且安全性和耐受性良好，治疗突发不良事件（TEAEs）主要是1级和2级，仅有13%的病人有3级或以上的治疗相关的TEAEs。据Epizyme首席执行官Robert Bazemore介绍，“FDA以优先审评方式接受Tazemetostat的首次NDA申请，我们异常兴奋,因为这是为实现我们重写治疗癌症和其他严重性疾病这个伟大使命向前迈进的关键一步，如果被批准，Tazemetostat会成为医生们治疗方案储备库中非常重要的全新选择”

表1Tazemetostat在ES上的有效性数据

Tazemetostat治疗ES的作用机理是什么？

在正常的细胞内，SWI/SNF复合物对PRC2复合物起到抑制作用，促进PRC2靶基因的表达，有利于细胞的分化，当SWI/SNF复合物当中的关键亚基发生突变或缺失时（如ES中INI1 loss）,PRC2活性增强，其中的催化亚基EZH2会过度催化H3K27的三甲基化，造成组蛋白和DNA紧密结合，很多抑癌基因的表达受到抑制，而hedgehog、MYC通路基因等上调，促使细胞增殖，形成肿瘤。当Tazemetostat特异性作用于靶点EZH2时，因INI1的缺失造成的EZH2活性的增强又受到了抑制，最终染色质的“捆绑和束缚”得到释放，基因得以正常表达。

图1 Tazametostat的作用机理

Tazemetostat细胞增殖试验表明，INI1缺失的细胞中，IC50值减小了约100倍，由此可见，INI1缺失和Tazemetostat的协同致死机理，或是治疗ES或其他相关疾病的重要机制。

Tazemetostat在ES上未来走向？

为支持Tazemetostat实现治疗ES的完全批准，Epizyme计划将于2019年下半年启动一项全球的III期验证性临床试验，一线治疗ES患者，Tazemetostat联合doxorubicin对比placebo联合placebo的1:1随机对照试验，大约招募150名患者。ES在软组织肉瘤中极为罕见，目前FDA并未单独批准适应症为ES的药物，多数是广义上治疗软组织肉瘤的手段或药物，比如手术切除或联合放疗和化疗药物，专门靶向ES并无可靠的药物可用。Tazemetostat若能在ES适应症上被批准，将会创造历史，让无药可用的医生和有病难治的ES患者有了新的希望。

1.A Phase 2, Multicenter Study of the EZH2 Inhibitor Tazemetostat in Adults (Epithelioid Sarcoma Cohort) (NCT02601950)

2. Improvement in Overall Survival from Extremity Soft TissueSarcoma over Twenty Years

3.Durable tumor regression in genetically alteredmalignant rhabdoid tumors by inhibition ofmethyltransferase EZH2

4.Epizyme Announces FDA Filing Acceptance of New Drug Application and Priority Review for Tazemetostat for the Treatment of Epithelioid Sarcoma

5.Epizyme Reports Updated Data from Phase 2 Trial of Tazemetostat for Epithelioid Sarcoma at 2019 ASCO Annual Meeting

6 .Epizume官网