力争第一个上市！BioMarin暂停血友病基因疗法低剂量研究

编译：李杰瑞

为了成为全球首个上市的血友病基因疗法，BioMarin日前宣布放弃低剂量Valrox（valoctocogene roxaparvovec）的开发。目前公司计划于2019年第四季度向美国FDA和欧洲EMA提交加速批准申请，希望在今年年底前获得通过。

Valrox是一种腺相关病毒的AAV基因疗法，可以向患者体内递送人凝血因子VIII功能基因，恢复人凝血因子VIII的正常分泌，从而消除或减少静脉输注的需求。在美国和欧盟，Valrox分别被授予了突破性药物资格和优先药物资格，并同时被授予了孤儿药资格。

今年5月，BioMarin宣布Valrox针对严重A型血友病成人患者的研究达到了美国和欧洲预先规定的监管审查临床标准。在III期GENEr8-1研究中，16名患者在治疗26周后，有8名患者的人凝血因子VIII水平达到或超过预先设定的40 IU/dL。但这些结果也表明Valrox所带来的人凝血因子VIII活性在三年的随访时间内比峰值水平下降了一半以上，从正常值的60％降至20％，因此该疗法的长期耐久性遭到了外界的质疑。

BioMarin在一份声明中表示，考虑到患者绝大多数更适合6e13的高剂量治疗，公司选择暂停Valrox较低剂量的4e13载体基因组的研究。至于定价，BioMarin透露，Valrox治疗费用约为每次200万至300万美元，预计每年将为公司带来100亿至150亿美元的收入。

BioMarin 2019年第二季度财务显示，公司表示将继续公布该疗法的出血控制数据，该数据是来自历时三年的1/2期临床研究，以及最近完成的A型血友病患者的三期临床中期结果的分析。

根据BioMarin研发总裁Henry Fuchs在投资者电话会议上的讲话，Valrox治疗项目的下一次试验更新应该是在2019年第四季度初完成第3阶段试验患者的招募，该试验将搜集130名患者一年的综合治疗数据，2020年底或2021年初开始。

目前，血友病A基因疗法领域呈现三足鼎立之势，BioMarin、辉瑞和Sangamo以及Spark是该领域内的主要玩家。目前来看，Valrox的主要竞争对手可能是辉瑞和Sangamo的A型血友病基因疗法SB-525。虽然SB-525的进展稍微落后，但两家公司于7月公布了接受SB-525最高剂量治疗患者的早期数据，该治疗能够向患者的肝细胞提供人凝血因子VIII。

最初给予最高剂量SB-525的两名患者现在分别接受了19周和24周随访，患者人凝血因子VIII的活性维持在正常水平。与此同时，两名新入组的患者的人凝血因子VIII水平也有所上升，其中一名患者在接受治疗7周后超过了正常水平，另一名患者也已经缓解到了轻度血友病的程度。

外界认为Sangamo基因疗法能够快速起效，这是区别于其他血友病基因治疗的潜在优势。相比之下，BioMarin候选产品的II期数据显示，治疗后患者因子活性水平只能稳步上升，大约在4个月时才能达到正常水平。

参考来源：BioMarin drops lower dose of its hemophilia gene therapy as it eyes submissions by year-end