国内首个TIGIT单抗：百济神州BGB-A1217即将启动I期临床

作者：1°C

2019年08月08日，百济神州发布2019年二季度财报，更新了泽布替尼和替雷利珠单抗的临床开发和注册进展，2019年百济神州也将迎来2款重磅产品的上市，详细信息可至百济神州官网查看。

2019年08月07日，笔者注意到(财报中也有批露) 百济神州在clinical trials登记一项BGB-A1217临床试验信息，即NCT04047862，信息显示，该项临床预计于2019年08月12日在澳大利亚启动，以评估替雷利珠单抗联合BGB-A1217在晚期实体瘤患者中的初步安全性、耐受性、药代动力学以及初步抗肿瘤活性。

clinical trials

BGB-A1217为百济神州开发的一款靶向TIGIT的人源化单克隆抗体，该款药物是首个进入临床的国内企业开发的TIGIT单抗，有一项PCT专利(WO2019129261A1)。

欧洲专利局

TIGIT，T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains，I型跨膜蛋白，该靶点抑制T细胞/NK细胞介导的肿瘤免疫激活，属于免疫检查点。目前，此类抗体均处于临床早期，可评估的临床数据缺乏，属尚待POC的一类药物，多为联合PD-(L)1单抗，罗氏全人源TIGIT单克隆抗体tiragolumab已进入II期临床，进度领先。

本文将会首先总结百济神州单抗BGB-A1217的发现过程，最后将会概述该领域内的一些主要的临床开发进展。

一．BGB-A1217：经典杂交瘤技术筛选，人源化单克隆抗体

BGB-A1217已申请一项PCT申请，WO2019129261A1，优先权日为2017年12月30日，BGB-A1217的发现过程总结主要是基于该PCT专利。

BGB-A1217的发现，核心内容：

1. 杂交瘤技术：mu1217的发现

1.1 动物实验免疫蛋白 huTIGIT-ECD-mIgG2a

huTIGIT胞外区，即全长的第1-141个氨基酸

1.2 ELISA, FACS以及亚克隆筛选(略)

1.3 杂交瘤细胞培养及单抗纯化(略)

1.4 杂交瘤测序

常规方法，total RNA→cDNA→Vh/Vk PCR→测序

1.5 亲和力测定

BIAcore TM T-200 (GE Life Sciences)

Table 3. Binding affinities of hybridoma antibodies by SPR

最后，百济神州选择了克隆mu1217做人源化！

mu1217的序列信息：

2. mu1217的人源化和基因工程：BGB-A1217

基于CDR grafting和定点突变，得到hu1217-2-2 ，即最终的BGB-A1217！

Table 5 CDRs of hu1217 antibodies

3. BGB-A1217的fictional assay本文不再讨论，请详见该专利。

总结一下，BGB-A1217是通过经典的杂交瘤技术筛选，并通过人源化技术获得的一款单克隆抗体药物，首款进入临床试验的国内企业开发的TIGIT单抗！

TIGIT介绍：

文献：Immune checkpoint inhibitors in cancer therapy: a focus on T-regulatory cells

Figure 5. Effects of anti-TIGIT and anti-TIM-3 Abs on Tregs.

Some Tregs within the TME co-express TIGIT and TIM-3 and display superior suppressive functions. Antibodies targeting TIGIT and TIM-3 can inhibit the suppressive activity of TIM-3+ TIGIT+ Tregs on cytotoxic T cells, potentiating their power to eliminate tumor cells. [Color figure can be viewed at wileyonlinelibrary.com]

其他文献

1. The interaction of TIGIT with PVR and PVRL2 inhibits human NK cell cytotoxicity

2. The surface protein TIGIT suppresses T cell activation by promoting the generation of mature immunoregulatory dendritic cells

3. Vstm3 is a Member of the CD28 Family and an Important Modulator of T Cell Function

4. A novel molecular interaction for the adhesion of follicular CD4 T cells to follicular dendritic cells

5. Treg cells expressing the co-inhibitory molecule TIGIT selectively inhibit pro-inflammatory Th1 and Th17 cell responses

二．TIGIT单抗：谁将会是first-in-class？

Fig. 1 Mechanism of action of ongoing pre-clinical and phase I trial drugs

备注：参考文献TIGIT: a novel immunotherapy target moving from bench to bedside

正如上文所讲，目前TIGIT单抗均处于临床早期，其中基因泰克tiragolumab进展最快，但尚未公布安全性和有效性数据。

临床阶段主要TIGIT抗体：

数据主要参考文献TIGIT: a novel immunotherapy target moving from bench to bedside

从各个企业在clinical trials登记的试验信息看：

1. 各家TIGIT单抗均为联合用药，即联合PD-(L)1单抗，自家有PD-(L)1单抗的用自己的，自己没有的就用Keytruda或Opdivo；

2. etigilimab和MK-7684公布过初步临床数据，安全性、耐受性良好！相关信息在Google很容易便能够检索到，这里不再展开。

3. 另外，Celgene终止了与OncoMed Pharmaceuticals签订的关于etigilimab的开发协议，笔者推测这和百时美施贵宝收购Celgene有一定关系。

总体来讲，TIGIT单抗均是处于早期临床，国内百济神州开发的BGB-A1217也位列该类抗体开发的第一梯队，值得长期关注药物的开发进展，这几款抗体均有成为first-in-class的机会。