国内表观遗传药物现状——从恒瑞SHR2554谈起

2019年8月6日，恒瑞医药CDE登记了SHR2554第3项临床试验信息，评估高脂饮食对受试者口服SHR2554片后的药代动力学影响，详见CTR20191586。

SHR2554，恒瑞医药开发，国内首个进入临床的EZH2抑制剂表观遗传药物，全球同类药物Epizyme开发的tazemetostat处于上市审评阶段。表观遗传并不是一个新的概念，但是药物开发远未成熟，仍存在很多机会，代表靶点如HDAC、IDH1/2、EZH2。

本文希望大致总结一下国内表观遗传类药物的开发现状，看一看在这个领域中，哪些企业涉足该领域。

国内表观遗传的主要开发企业

近年，随着IDH1/2抑制剂enasidenib和ivosidenib获批上市，EZH2抑制剂tazemetostat申请上市，表观遗传药物的关注度再次升高。

1、国内表观遗传药物的代表—西达本胺

8月12日，微芯生物科创板挂牌交易，该公司主打产品西达本胺，便是表观遗传药物。西达本胺为HDAC抑制剂，是国内创新药开发的一个典型，获得了各种国内和国际荣誉。表观遗传很复杂，HDAC抑制剂开发风险也很大，西达本胺适应症拓展的节奏也是比较谨慎。根据公司招股说明书中批露的信息，西达本胺乳腺癌适应症的上市申请处于审评中，非小细胞肺癌处于2/3期临床，弥漫性大B细胞淋巴瘤3期临床准备中。

来源：微芯生物招股说明书

西达本胺于2015年3月正式上市销售，用于外周T细胞淋巴瘤，目前已进入国家医保，治疗费用1.85万元/月，2018年销售额达1.3亿元人民币。

来源：微芯生物招股说明书

西达本胺的海外授权和权益归属：

来源：微芯生物招股说明书

2、国内其他表观遗传药物开发情况

除了西达本胺一个上市药物外，国内其他表观遗传药物的开发绝大多数是处于临床早期，简单总结如下：

➤2018年6月，基石药业以1200万美元预付款，以及不超过4.12亿美元的里程碑付款从Agios pharmaceutical 手中拿到了Ivosidenib(CS3010)的大中华区权益，负责该药物在大中华区的临床开发和商业化。目前该药处于3期临床，进展领先；

➤除Ivosidenib外，其他国内企业开发中的IDH抑制剂均处于早期临床，如正大天晴、圣和药业、和记黄埔，这些企业后续都将会优先以血液肿瘤为突破口；

➤EZH2抑制剂方面，国内仅有恒瑞医药SHR2554处于临床阶段，两个适应症分别为去势抵抗前列腺癌和淋巴瘤，可在临床试验登记查到相关信息；在全球范围内，Epizyme开发的同类作用机制药物处于上市审评阶段，作为first-in-class药物，Epizyme开发的tazemetostat备受关注。

表观遗传药物的理论概述

从基因到表型是一个丰富多彩的世界，表观遗传药物具有有别于传统的药物作用机制。简单讲，从基因调控层面着手去开发疾病治疗药物，这是表观遗传药物开发的一个基本思路，例如，很多肿瘤与DNA甲基化、组蛋白修饰、ncRNA等的功能异常有着密切关系。

近年，表观遗传药物关注程度越来越受重视，本文所提及的SHR2554是一款EZH2抑制剂，其他表观遗传类药物如HDAC抑制剂及IDH1/2等也相对常见。

图示 表观遗传相关的主要靶点和作用机制

整体来讲，该领域尚不成熟，笔者也查询了3篇非常值得读的文献综述，参见下表，感兴趣的读者可以深入阅读！

HDAC、 IDH、EZH2抑制剂类药物能够给特定基因型癌症患者带来临床获益，但是该领域的风险很高。HDAC抑制剂类药物的适应症仍不算广泛，多集中在淋巴瘤，在个别适应症取得成功。表观遗传虽不是一个新的概念，但是由于其作用机制极为复杂，已上市药物的安全性同样是备受关注，多伴有黑框警告，因此该类药物开发是机会与风险并存。