PD-(L)1靶向药及其在肺癌领域的临床研究进展分析

作者：陶崴

T细胞免疫调控作为当下最热门的话题之一，以PD-(L)1单抗为代表的免疫抗体越来越多的被市场给接受。 本文通过Clinical Trials上登记的研究情况，分析近几年6种PD-(L)1单抗在肺癌领域的临床研究情况，为相关研究及国内Pharams在临床开发上的选择提供依据。

一、PD-(L)1靶向药概况

目前，国际上主流的PD-(L)1单抗有六种，包括BMS的O药Nivolumab，MSD的K药Pembrolizumab，Roche的T药Atezolizumab，AZ的I药Durvalumab，Merck/Pfizer的B药Avelumab和Sanofi/Regeneron的L药Cemiplimab。

其中，O药及K药作为较早在美国FDA获批的两款PD-1免疫抑制剂，已于2018年通过NMPA的审批并在国内上市。O药目前获批的适应症为用于治疗表皮生长因子受体(EGFR)基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。K药的适应症则被有条件批准为经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。

随着各药在中国临床试验的进展，更多的适应症将会获批并用于癌症患者的治疗。而除国际Big Pharmas上市的PD-(L)1单抗外，国内Pharmas的PD-(L)1也相继上市，其中包括恒瑞的卡瑞利珠、君实生物的特瑞普利、信达生物的信迪利等。

二、相关研究情况

目前，在肺癌领域，有关于Nivolumab及Pembrolizumab的研究远多于同类药物，这也与O药及K药获批较早（2014年）有关。

而作为第三个PD-1，首个PD-L1单抗，T药研究数目明显少于O药和K药。Cemiplimab作为全球第6款PD-(L)1单抗，由于上市时间较晚，相关研究也仅有3项。通过研究情况可以发现，国际Pharmas在药物研发过程中的投入十分巨大，后期市场与前期的临床研究密不可分。

图1 六种不同药物研究情况一览

1. 适应症分析

肺癌作为我国前10位恶性肿瘤的头号杀手，5年的生存率仅高于胰腺癌和肝癌。而其中又以非小细胞肺癌(NSCLC)为主，约占肺癌的80%。

目前主流研究药物的针对适应症均以NSCLC为主（约80%），与上文提到的目前肺癌中，约80%为非小细胞肺癌情况一致，见图2。通过Cemiplimab仅有的三项研究均为NSCLC可知，在PD-(L)1新药研发初期，肺癌领域适应症多围绕NSCLC开展。

图2 同种药物针对适应症分布百分比情况

2. 入组人群ECOG评分情况

ECOG作为通过患者的体力来评价健康状态的指标，可从侧面反映患者一般健康状况和对治疗的耐受能力。大部分研究要求入组患者人群的ECOG评分为 0-1分，仅小部分研究可扩至0-2分或未要求ECOG评分。

表1 体力状况ECOG评分标准

部分研究可能由于针对老年患者或特殊患者，会使用较为不同的评分结果的患者进行研究。由于纳入人群的标准会对临床结果产生较大的影响，所以在临床研究的过程中，对于患者ECOG评分也是十分重要的关注点之一。

图3 同种药物入组人群ECOG评分百分比分布

3. 不同药物研究的临床阶段分析

目前，各项研究以临床1、2期研究为主，临床3期相对较少。而ClinicalTrials上登记的4期研究仅为个位数。该情况说明各种药物可能由于不同的适应症或治疗定位都在对剂量及有效性进行探究，希望增加适应症的类型，从而扩大市场。

由于各类药的临床阶段都属于早期临床，所以目前主流产品在部分适应症上依旧会有几年的产品独占期，在市场上的地位较为稳固。但随着国内药企加入市场与各药适应症的增加，市场竞争日趋激烈。如何可以在“百花齐放”的肿瘤免疫治疗领域脱颖而出，是目前各大药企需要面对的挑战之一。

图4 同种药物的各研究临床阶段所占百分比情况

4. 各项研究首次报告时间分析

PD-(L)1单抗首次报告时间集中于2015年之后，且在2015-2017年呈现逐年递增的状态。而2018年趋于稳定。

图5 PD-(L)1类药物研究逐年变化情况

据2019年H1各公司业绩报告，BMS的O药销售增长约4.7亿美元（15%），MSD的K药销售额达到49亿美元，同比增长56.6%，而Roche的T药则增长约4.7亿瑞郎（141%）。可见，销售额的增长与各药企近年来大力投入研发有较大关系。

相对地，从研究数目也可以发现，O药和K药的获批适应症相对较多，而随着其他几款药物临床研究的逐渐开展，相应的适应症也会逐渐扩大，将给市场带来较大的冲击。

图6 2014—2019年不同药物研究数量变化

三、小结

PD-(L)1类药物自2014年正式获批上市以来，现在已经呈现“百花齐放”的姿态，，在肺癌治疗领域更是占据了重要的地位。K药和O药作为PD-(L)1类最早上市的“先行者”，其开展的临床试验对该类药物后续研究有着十分重要的借鉴意义。而随着其他跨国药企及国内药企的加入，市场格局也将会越来越多元化。

如何在这种市场环境下，面对各种挑战和应对风险，将会是各家药企将要面对的主要问题。对于跨国药企，如何达到价格和销量的平衡也会是需要解决的问题之一；而对于国内药企，如何在已有如此多的PD-(L)1类药物的情况下，将产品推广出去，亦是关键问题之一。