艾日布林：为晚期乳腺癌患者带来新的治疗格局

作者：叶枫红   来源：CPhI制药在线

近日，化药合成杰作“甲磺酸艾日布林”（以下简称"艾日布林"）获我国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗既往接受过至少两种化疗方案（包括蒽环类和紫杉类）的局部复发或转移性乳腺癌患者，为中国乳腺癌化疗领域带来了新的治疗格局，同时也为患者带来了更多治疗选择。

艾日布林的艰难合成路

1986年，日本科学家从海绵Halichondria okadai中分离出了一种只包含C、H、O原子的聚醚大环内脂类化合物。他们把这种结构极其复杂的天然产物命名为软海绵素B（Halichondrin B）。

很快软海绵素B强大的体外抗肿瘤活性引起了学术界和制药公司的关注。为了克服从自然界中仅能提取极少量软海绵素B的难题，研究人员决定采用全合成的方法。事实证明软海绵素B的分子结构极其复杂，给之后的纯化过程带来了重重障碍。尽管如此，药物化学家们依然于1992年实现了软海绵素B的全合成。

软海绵素B结构式

随后通过对软海绵素B的化合物结构进行衍生化以及经过一系列结构修饰之后，终于得到了比软海绵素B分子尺寸更小、合成难度更低、成药性更好的化合物艾日布林。

艾日布林结构式

乳腺癌化疗药物现状

近两年来，乳腺癌靶向药物在中国内地呈井喷式获批上市，从HER2靶点的帕妥珠单抗，TKI类的吡咯替尼，再到CDK4/6抑制剂哌柏西利，为临床医生和患者带来了更多的治疗选择和希望。相较于靶向和免疫治疗的热潮，化疗新药的研发有所迟滞，自从2013年白蛋白结合型紫杉醇上市以来鲜有新药问世。如今，艾日布林的上市将为乳腺癌化疗带来新的治疗格局。

艾日布林获批的临床依据

304研究是一项多中心、开放性、随机、平行对照的III期临床研究，旨在评价艾日布林相比长春瑞滨对我国局部复发或转移性乳腺癌女性患者的疗效及安全性。

从2013年9月26日至2015年5月19日，研究共纳入来自我国35家中心的既往接受过2~5种化疗方案（包括蒽环类和紫衫类）的局部复发或转移性乳腺癌女性患者530例，按1:1随机接受艾日布林（1.4mg/m?，静脉注射，第1、8天，n=264）或长春瑞滨（25mg/m2，静脉注射，第1、8、15天，n=266）治疗，每21天一个周期。两组患者基线特征均衡。

研究的主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点为客观缓解率（ORR）。

结果显示与长春瑞滨治疗相比，艾日布林PFS获得统计学显著性改善，复发风险降低20%，并且ORR显著高于长春瑞滨（30.7% vs 16.9%）、临床获益率（CBR）和疾病控制率（DCR）均显著提高（CBR，38.6% vs 23.3%；DCR，49.2% vs 33.1%）。

艾日布林与长春瑞滨相比显著延长PFS

安全性方面，两组不良事件发生率相似，但艾日布林组因不良事件导致治疗终止、剂量调整、错过治疗和剂量延迟的患者比例更少。

艾日布林的独特机制使其区别于其他化疗药

艾日布林是一种非紫杉烷类微管蛋白抑制剂，与紫杉和长春花碱类微管蛋白抑制剂不同的是，艾日布林具有特殊的作用机制，使得艾日布林对紫杉耐药后患者依然有效；艾日布林还有非细胞毒效应，包括血管重塑，增加其他药物在肿瘤微环境中的灌注，对其他药物起到增效作用，以及逆转肿瘤细胞的表皮间质转化等。

从软海绵素B的全合成，到结构改造得到艾日布林，再到艾日布林的工业化生产，学术界以及制药公司的科学家通过20多年的探索才将来源于海洋的天然产物变成了能够治疗癌症的药物。

艾日布林的成功上市体现了制药公司化学合成以及工业化生产所能够达到的新高度。也给中国临床医生带来更多的诊疗思路和选择，希望在未来的临床实践中，新型化疗药物艾日布林可以给乳腺癌患者带来新的希望。

参考来源：

1. Yuan P, et al. Eribulin mesilate versus vinorelbine in women with locally recurrent or metastatic breast cancer: A randomised clinical trial. Eur J Cancer. 2019 May;112:57-65；

2. Cortes J,et al. Eribulin mesylate: a promising new antineoplastic agent for locally advanced or metastatic breast cancer. Future Onco1. 2011 Mar;7(3):355-64；

3. Towle MJ,et al. Eribulin induces irreversible mitotic blockade: implications of cell-based pharmacodynamics for in vivo efficacy under intermittent dosing conditions.Cancer Res. 2011 Jan 15;71(2):496-505；

4. Ito K,et al. Antitumor effects of eribulin depend on modulation of the tumor microenvironment by vascular remodeling in mouse models. Cancer Sci. 2017 Nov;108(11):2273-2280.