《自然》子刊：从靶点到候选分子仅需3周！

从选择一个靶点，到形成潜在的新药候选分子，这个过程需要多长的时间？过去的回答可能是数月，乃至数年。但在今日，来自Insilico Medicine、药明康德、以及多伦多大学的科学家们在《自然》子刊Nature Biotechnology上给出了不同的答案。利用人工智能技术，他们将这一数字缩短到了短短21天！

这一技术有望为早期药物发现带来变革。众所周知，新药研发之路并非坦途。在高达近9成的失败率面前，每一款上市新药的背后，都是平均10多年的漫长道路，以及20多亿美元的高昂开支。其中，光是早期药物发现，就占去了将近一半的成本。

为了突破这一瓶颈，业内诸多创新者在近年来不断尝试各种技术，而人工智能就是他们的选择之一：通过快速寻找到具有成药潜力的分子，人工智能有望加速新药发现的进程，并减少所需的成本。但美好的愿景之下，我们也不得不承认，由人工智能进行设计，且能够在实验中证实自身潜力的分子，还非常少见。

这正是本篇论文的一大亮点所在。在研究中，科学家们首先将DDR1设为目标靶点。这是一种在上皮细胞中表达的酪氨酸激酶，参与到了组织纤维化（fibrosis）的进程之中。为了寻找到潜在的DDR1抑制剂，研究人员们开发了一种机器学习算法，用于设计新药分子。

▲本研究的算法示意图（图片来源：参考资料[1]）

具体来看，这个算法的训练用到了多个不同的数据库。其中最大的一个数据库里包含海量的分子结构，其他的数据库则分别为已知的DDR1抑制剂及其3D结构、具有激酶抑制剂活性的常见分子（作为正对照）、无法靶向激酶结构的分子（作为负对照）、以及已被医药企业申请专利的分子。

在对数据库进行优化之后，研究人员们使用了强化学习的方法，初步得到了大约3万个不同的结构。随后，他们又根据反应基团与化学空间等指标，对所得到的结构做了进一步的筛选。完成这些潜在新药分子的筛选时，距离最初确认DDR1为目标靶点，仅仅过去了21天！

接下来，就是实际检验这些分子的成药潜力了。从筛选结果中，研究人员们随机挑选出了40个结构，其中39个具有新颖性。从中，科学家们根据合成的难易程度，挑选出了6个分子，用作后续的体外与体内实验。

▲对候选分子进行药代动力学分析和作用机理探索（图片来源：参考资料[1]）

体外实验结果表明，其中的2个化合物对于DDR1具有很高的抑制性。在细胞系中，这两个化合物同样展现了可喜的DDR1抑制能力，且能有效降低与纤维化进程有关的标志物。最后，研究人员们选择1号化合物进行动物实验。结果表明，无论是通过静脉注射，还是通过口服，它的药代动力学特性均令人满意。

值得一提的是，在人工智能技术与研发人员的协同下，在选定靶点的46天后，新筛选出的分子就完成了初步的生物学验证。此外，科学家们也决定公开该算法的源代码，供产业更多研发人员使用。

▲选定靶点的46天后，新筛选出的分子就完成了初步的生物学验证（图片来源：参考资料[1]）

在论文的最后，研究人员们也指出，在迈入临床试验之前，由人工智能设计出的分子还有进一步优化的空间。但考虑到新药研发周期之漫长，能在早期新药发现过程中缩短时间，已是一个喜人的进步。我们也期待在人工智能的助力下，未来能够更多新药的研发得到加速，最终造福全球病患！

本文题图来自Pixabay。

参考资料：

[1] Alex Zhavoronkov et al., (2019), Deep learning enables rapid identification of potent DDR1 kinase inhibitors, Nature Biotechnology, DOI: https://doi.org/10.1038/s41587-019-0224-x