降低坏胆固醇水平54% RNAi创新疗法闪耀欧洲心脏病学会年会

近日，The Medicines Company在2019欧洲心脏病学会（ESC）年会上公布了其RNAi疗法inclisiran亮眼的详细数据。这是一项名为Orion-11的3期试验，共计纳入1617名患者。

数据显示，当与他汀类药物联用时，inclisiran将坏胆固醇降低了54％！这一成绩与现有PCSK9抑制剂在几个关键性试验中取得的成果相当。一周前，该公司宣布这款PCSK9抑制剂在降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的关键性3期临床试验中，达到试验的所有主要和次要终点。

▲ORION-11试验疗效数据（图片来源：参考资料[2]）

Inclisiran是第一款降低LDL-C的RNAi疗法。它直接与编码PCSK9蛋白的mRNA结合，通过RNA干扰作用降低mRNA的水平，从而防止肝脏生成PCSK9蛋白。PCSK9蛋白的作用是抑制LDL受体的回收和再利用。因此，降低PCSK9蛋白的水平可以让更多LDL受体回到肝细胞表面，与更多LDL结合，将它们从血液中清除。

不过，相比于有效性，药物的安全性问题同样备受关注。Inclisiran是使用Alnylam Pharmaceuticals公司的GalNAc递送系统设计的靶向PCSK9的RNAi疗法。尽管这一技术平台提高了药物稳定性，并促进RNAi疗法的肝脏靶向递送，但其潜在的肝脏毒性问题却让人忧虑。此前，Inclisiran在临床试验的早期阶段表现出较好的安全性，但事实是否如此仍有待考究。

令人欣慰的是，inclisiran的安全性在这项Orion-11试验中得到了进一步验证。据The Medicines Company报道，在安慰剂和inclisiran组之间，肝功能指标的变化基本一致，其中ALT为0.5％比0.5％，AST为0.5％比0.2％。在肾功能方面，两组受试者血肌酐增加分别为3.9％和2.5％。

“基于3期研究的规模，现在我们可以确认，这款RNAi疗法非常安全，并且并不会产生肝功能或肾功能损害。“The Medicines Company首席执行官Mark Timney先生说。

▲ORION-11试验安全性和耐受性数据（图片来源：参考资料[2]）

长期以来高水平的LDL-C被认为与心血管疾病的高风险相关。对于这款PCSK9抑制剂而言，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的能力固然重要，但降低心血管事件的风险同样令人重视。尤其是在Praluent和Repatha各自都发布了积极结果的情况下。

在该试验中，研究人员注意到安慰剂和inclisiran组在心脏病发生率（2.7％对1.2％）和中风发生率（1.0％对0.2％）方面存在统计学上的显著差异。这一数据可谓是该疗法在Orion-4试验的一个好兆头。据悉，Orion-4的研究结果将在2024年公布。

▲ORION-11: Adverse cardiovascular events（图片来源：参考资料[2]）

Orion-11试验中，受试者为来自美国以外的患有动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）患者，这也是inclisiran公布的第一项3期试验结果。另外两项分别针对家族性高胆固醇血症的Orion-9试验，和针对美国患者的Orion-10试验，预计将在今年晚些时候公布数据。The Medicines Company表示，基于这三项研究结果，该公司将分别在年底和2020年初向FDA和欧洲药监局提交该药的新药申请。

目前，已有多款PCSK9抑制剂获得FDA批准，inclisiran的优势在于患者只需要每年接受2次皮下注射就可以控制胆固醇水平，为患者提供了一款非常便捷的治疗选择。据悉，目前该公司正在为该产品的商业化做准备。

在中国，首款PCSK9抑制剂来自于安进旗下瑞百安（Repatha），该药在去年7月在中国获批用于纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH），此后获批第二个适应症：动脉粥样硬化性心血管病。赛诺菲旗下阿利珠单抗注射液（Praluent）进口上市申请已被中国国家药监局药品审评中心纳入优先审评，预计也将很快获得批准。此外，恒瑞医药、信达生物、君实生物等企业也正布局这一领域。

参考资料：

[1]MedCo's PCSK9 challenger steals the show at ESC with winning data. Retrieved Sep 2, 2019, from https://www.fiercepharma.com/marketing/pcsk9-challenger-by-medicines-co-steals-show-at-esc-winning-data

[2]European Society of Cardiology (ESC) Congress ORION-11 Investor Conference Call. Retrieved Sep 2, 2019, from https://www.themedicinescompany.com/media/slides_020919_ESC-ORION-11-analyst-call_Paris.pdf