奥希替尼获批一线治疗 三种治疗模式如何排兵布阵更有效？

原创：叶枫红

近日第三代EGFR抑制剂奥希替尼（泰瑞沙，AZD9291）获得中国药监局（NMPA）批准一线治疗EGFR突变阳性晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这意味着中国EGFR肺癌治疗的又一里程碑。

目前已有6款EGFR靶向药上市，分别是一代的吉非替尼、厄洛替尼与埃克替尼，二代的阿法替尼和达可替尼，三代的奥希替尼。在这种情况下，并不一定是谁一线表现最好就用谁，组合连击才有可能达到最佳效果。

目前临床上有三种治疗模式，分别是：1+3（1代先用，耐药后序贯3代）、2+3（2代耐药后序贯3代）、3+X（3代治疗进展后对症采取其他治疗）。下面小编对各种治疗模式的利弊做详细阐述，我们来看看到底哪种排兵布阵让EGFR突变阳性NSCLC患者获益更多。

2019WCLC："1+3"可使患者中位OS（总生存期）达到58个月？别急，再看看获益人群比例

在即将召开的2019WCLC上，探索了"1+3"模式在中国EGFR突变阳性晚期NSCLC患者中的真实世界研究结果。

研究共招募117例先前接受一代EGFR TKI一线治疗的患者，在后续接受奥希替尼治疗的患者中，96例为T790M阳性，另外21例为T790M阴性或未知。结果显示，T790M突变患者的中位OS较T790M阴性/未知的患者显著延长，中位OS分别为58.0个月和28.3个月（P＜0.001）。

对于基线无脑转移组和有脑转移组，中位OS分别为58.0个月和54.8个月（P=0.840），无显著性差异。

由此可见，"1+3"模式可显著延长T790M突变阳性NSCLC患者的总生存期，58个月的OS给NSCLC患者带来了巨大的希望。但是真实世界中有多少患者能获得如此受益呢？

虽然在一代TKI耐药后T790M检出率并不低，但是真正完成"1+3"患者的比例其实只有25%，很可能更低。这主要与T790M检出率，药物可及性、体能情况、能否做活检等有关。

"2+3"模式可使患者中位OS达到41.3个月，但是获益人群比例似乎更低

真实世界研究Gio Tag中，所有EGFR+ NSCLC患者接受阿法替尼序贯奥希替尼治疗，中位随访30.3个月后，真实世界中的获得性EGFR T790M阳性患者mOS达到41.3个月，两年总生存率达到80%。而Del19阳性患者接受阿法替尼一线治疗的OS更为乐观，这些患者的mOS为45.7个月，2年总生存率为82%。

然而从现有的数据来看，能真正完成"2+3"的患者比例似乎比"1+3"更少，只有不到10%，在ARCHER1050研究中达克替尼序贯3代TKI患者比例为9.7%。另外， 2代TKI涉及靶点较广，其不良反应明显比1代、3代更严重。

"3+X"模式获益人群更大，适合对生活要求高的患者

FLAURA研究在设计上也考虑到了"1+3"和"3+X"哪个治疗模式更好的现实问题。研究分为奥希替尼组和1代TKI组，其中1代TKI组在进展后如果T790M为阳性，是允许交叉使用奥希替尼治疗的，即"1+3"模式。OS结果显示，就算允许1代序贯3代，奥希替尼一线用还是能展现出明显生存获益（预估中位OS为41.4 vs 30.6个月），"1+3"确实不如"3+X"。另外先用奥希替尼可以保证住所有人群都能获益，而 "1+3"、"2+3"的获益人群只有25%和10%。另外，由于奥希替尼入脑能力明显优于1/2代TKI，不良反应也更少，因此"3+X"也是脑转移及对生活要求高的患者的首选方案。

目前国内已经批准奥希替尼一线治疗EGFR+NSCLC患者，耐药后处理的相关研究也正在积极展开。而且奥希替尼一线用的耐药机制比奥希替尼后线用耐药机制更加简单，处理起来相对更容易。

真实世界中，EGFR TKI已经成为EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗，但随着第一代、第二代、第三代药物的先后上市，如何选择最佳的治疗模式--"1+3"、"2+3"或"3+X"成为临床中探讨的热点。

综上可知，"1+3"、"2+3"这两种模式存在着突出问题，即大多数患者最终未使用奥希替尼，理想中的1+3和2+3沦为1/2+0/化疗的模式，仅能给少数患者带去获益。因此好药能用就先用。对于没有经济负担以及对生活质量要求比较高的患者，均优选奥希替尼一线治疗。

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3.Yi-Long Wu, Ying Cheng, Xiangdong Zhou, et al. Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050)：a randomised， open-label， phase 3 trial. Lancet Oncol 2017；18：1454-66.

4.https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2019/tagrisso-significantly-improves-overall-survival-in-the-phase-iii-flaura-trial-for-1st-line-egfr-mutated-non-small-cell-lung-cancer-09082019.html