未取得显著结果 TMB还能成为免疫疗法的生物标志物吗？

在这个周末，第20届世界肺癌大会（WCLC 2019）给我们带来了大量关于肺癌治疗的最新消息。其中，一些积极的结果让我们看到了为患者带来创新疗法的希望，而另一些看似“不显著”的结果，也能为我们带来肺癌治疗的新洞见。

在今天的这篇报道中，我们就将聊聊两项“不显著”的临床试验结果——在大会的最新官方新闻稿中，特地提到默沙东（MSD）的两项临床试验KEYNOTE 189与KEYNOTE 021里，重磅免疫疗法Keytruda（pembrolizumab）的疗效与肿瘤突变负担（TMB）没有显著关联。

TMB是指在肿瘤细胞中存在的突变数。在不少专家眼中，TMB有望成为肿瘤免疫疗法的重要生物标志物。如果说PD-L1水平反映了肿瘤发生免疫逃逸的力度有多大，那么TMB就反映了肿瘤本身的免疫原性可以有多高。这是免疫疗法是否能够起效的两个不同层面。

事实上，在NCCN的最新非小细胞肺癌治疗指南中，TMB已被列入到了免疫疗法的推荐检测方法之中。但在指南中，NCCN也明确指出：“TMB是一个还在研究之中的生物标志物，它可能有助于选择使用免疫疗法的患者。而对于如何测量TMB水平高低，目前还没有共识。”

▲NCCN指南中对TMB的推荐（图片来源：参考资料[4]）

今天公布的这两项临床研究结果，则朝“TMB成为免疫疗法生物标志物”的这个想法泼了冷水。在第一项研究中（KEYNOTE 189，3期临床试验），研究人员们比较的是Keytruda与化疗联合使用，作为一线疗法的效果。先前的结果也表明，相比安慰剂与化疗形成的组合，免疫组合疗法能显著增加总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、以及客观缓解率（ORR）。

为了测试TMB是否会影响到肿瘤免疫疗法的效果，科研人员们对患者的肿瘤做了全外显子测序。在616名患者中，有293名患者的TMB数据可被用于后续的评估。初步的基线数据表明，这近300名患者的状况在整体患者群体中具有代表性。后续的分析则指出，TMB与OS、PFS、以及ORR没有显著关联。研究人员们也总结说，无论TMB水平是高是低，组合疗法带来的生存收益都差不多。

在另一项名为KEYNOTE 021的2期临床试验中，研究人员们观察到了类似的结果——TMB与ORR、PFS或OS没有显著的关联。而且，TMB也与PD-L1的表达量没有显著关联。

尽管这两项研究的结果都是“不显著”，却依旧会给业内研发人员带来宝贵的信息。在临床肺癌治疗上，人们非常关心是否能将TMB当作是预测肿瘤免疫疗法效果的生物标志物。这两项研究的结果颇具指导意义。

一些专家指出，对于那些无论患者遗传背景如何，均能取得出色疗效的免疫疗法而言，这两项研究的成果对其影响并不算大。反观另一些希望通过TMB水平来将患者进行细分的免疫疗法，可能相应的研发人员们就要重新审视自己的临床设计了。

总结来说，这两项研究并不是说TMB水平对于肺癌治疗没有意义，而是表明应当更好地理解TMB在肿瘤免疫疗法中所扮演的角色。在肺癌新药开发上，在理解TMB的作用之前，就用它来细分患者，并希望在这些患者中看到积极的治疗效果，这可能不是一个理想的做法。

参考资料：

[1] IASLC World Conference on Lung Cancer--Press Briefing Summary from Sunday, September 8th， Retrieved September 8, 2019, from https://www.prnewswire.co.uk/news-releases/iaslc-world-conference-on-lung-cancer-press-briefing-summary-from-sunday-september-8th-817917897.html

[2] WCLC: Merck analyses throw doubt on new biomarker's utility, Retrieved September 8, 2019, from https://www.fiercepharma.com/pharma/wclc-merck-analyses-throw-doubt-new-biomarker-s-utility

[3] Robert M. Samstein, et al., (2019) Tumor mutational load predicts survivalafter immunotherapy across multiple cancer types. Nature Genetics, 10.1038/s41588-018-0312-8

[4] NCCN. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology-Non-Small Cell Lung Cancer (Version 3. 2019)