新药老药对付奥希替尼耐药各有一套

原创：叶枫红

奥希替尼（Osimertinib，泰瑞沙^®）作为全球首个第三代EGFR靶向药有效解决了第一、第二代EGFR靶向药因T790M二次突变导致的耐药问题，疗效显著。然而，奥希替尼同样面临耐药难题，如何有效解决奥希替尼的耐药问题呢？在2019WCLC公布的报道中很好地解决了这个问题。

经典老药阿司匹林竟也有抑制奥希替尼耐药功效

研究发现两例奥希替尼耐药NSCLC患者使用阿司匹林抗血栓形成，意外发现居然还有抗肿瘤作用。细胞研究发现，奥希替尼+阿司匹林可以抑制AKT/FOXO3A信号磷酸化，实现抗增殖和促凋亡能力。

一项研究回顾性分析了奥希替尼联合阿司匹林的45例NSCLC患者情况，发现联合治疗组的PFS竟然优于奥希替尼单药组。

经典抗凝药物阿司匹林是一种环氧合酶抑制剂，作为经典的消炎、镇痛及抑制血小板聚集的水杨酸类药物是非甾体消炎药，临床应用历史超过百年，在疾病的治疗上发挥着重要的作用。近年研究发现阿司匹林具有抗癌新作用。另外临床前研究也发现，阿司匹林联合奥希替尼的确可以有效促进奥希替尼耐药细胞的凋亡水平，增强其杀伤效应，并在动物实验中得到证实。此次在临床研究中证实阿司匹林在抗凝作用外具有克服奥希替尼耐药的效应，将对晚期非小细胞肺癌患者的治疗产生重大影响，有望获得事半功倍的疗效。

新药U3-1402克服奥希替尼耐药，DCR高达100%

EGFR-TKI耐药机制比较复杂，包括T790M、C797S、MET扩增、HER2和CDK4扩增等。各种突变类型亚组中可评估的患者均有不同程度的HER3表达。日本第一三共制药研发了HER3抗体偶联药物U3-1402。

U3-1402是一种靶向HER3拓扑异构酶I抑制剂，特异性杀伤肿瘤细胞。在一项纳入了23例IV期NSCLC患者的研究中，21例使用过奥希替尼治疗。其中19例检测了肿瘤组织的HER3表达，阳性率100%。23例患者接受了4个剂量水平的U3-1402,其中7例退出治疗，有16例可供评估。在16例可评估患者中，所有患者的肿瘤都得到控制和缩小，肿瘤的缩小范围为3%-80%，中位缩小范围达到29%。疾病控制率（DCR）达到惊人的100%。

其中4例获部分缓解，客观有效率为25%。其中3例的有效时间已超过9个月。

国产抗血管生成药阿帕替尼与奥希替尼联用抑制耐药，DCR达到73.9%

研究入组对奥希替尼耐药的EGFR突变阳性NSCLC患者，给予阿帕替尼（250mg/d）联合奥希替尼（80 mg/d）治疗。该研究的主要研究终点是PFS。2018年3月-2019年2月共有23例患者入组接受阿帕替尼+奥希替尼治疗，ORR（客观有效率）为8.7%（2例），DCR为73.9%（17例）。截至末次随访，17例患者（73.9％）出现疾病进展，另外6例患者（26.1%）仍在接受联合治疗，中位PFS为4.0个月（95％CI =2.4-5.5个月）。有6例患者接受了至少6个月的联合治疗，其中4例仍在治疗当中。

抗血管生成药不仅自身就有抗肿瘤的作用，而且还能提升其他药物的疗效。这是因为在正常的组织中，血管系统都由成熟的血管规律地组成， 而肿瘤组织的血管分布异常紊乱，影响了治疗药物和营养物质的输送。那么巧妙地使用抗血管生成药可能会将不成熟的血管"精简化"，正常化肿瘤血管系统，制造出有利于药物分布的"规范"网络，起到增效作用。而且，抗血管药也可以通过修剪/凝固肿瘤新生血管，减少肿瘤血供，"饿死"肿瘤。

本研究对奥希替尼耐药后的患者加上阿帕替尼，疾病控制率可以达到73.9%，已经算是不错的结果，不过患者例数较少，尚待大样本临床试验来进一步明确。

随着医学的不断进步，靶向耐药开始出现多种克服方案，新方案的研究逐渐顶替了传统化疗的位置。生命不息，科学不止，愿点滴进步能带给癌症家庭源源不断的希望。

参考来源：

1. Downer MK, Allard CB2, Preston MA, et al. Regular Aspirin Use and the Risk of Lethal Prostate Cancer in the Physicians' Health Study. Eur Urol. 2017 Feb 8. pii: S0302-2838(17)30069-6

2. 2019WCLC摘要号：P1.03-27；MA21.06；P1.14-16