默克启动两项III期临床 评估BTK抑制剂治疗多发性硬化症的疗效

编译丨范东东

日前，默克宣布启动两项全球关键III期临床试验EVOLUTION RMS 1和EVOLUTION RMS 2，评估evobrutinib治疗复发性多发性硬化症的有效性和安全性。

EVOLUTION RMS 1和EVOLUTION RMS 2是多中心、随机、平行组、双盲、主动对照的三期研究，目的是比较每日两次的evobrutinib与一周一次肌肉注射干扰素β-1a的疗效。研究的主要终点是治疗后第96周的年复发率（ARR），次要终点包括12周和24周治疗后的EDSS进展以及MRI评估的Gd+T1病变的总数和T2新发病变及扩大情况。目前默克已经开启了两项试验的患者招募工作，计划招募1900名患者，预计完成时间为2023年6月。

Evobrutinib分子结构（来自pubchem网站）

Evobrutinib是一种具有高度选择性的BTK口服抑制剂。BTK是一种酪氨酸激酶，对人体各种免疫细胞（包括B淋巴细胞和巨噬细胞）的发育和功能都很重要。研究人员认为，通过抑制BTK，或许可抑制产生自身抗体的细胞。

2018年10月，默克公布了evobrutinib治疗复发性多发性硬化症的二期临床数据，该研究在治疗24周后达到其主要终点。试验中，患者被随机分四组：安慰剂组、25mg每日一次、每日一次75毫克和每日两次75毫克evobrutinib治疗组。结果显示，与安慰剂相比，每日一次75mg和75mg每日两次evobrutinib治疗组患者扫描获得的T1 Gd和病灶发生了显著改善，每日一次25mg治疗组并没有得出剂量上具有统计学意义的疾病改善数据。

此外，试验还显示evobrutinib使患者临床相关的ARR降低。与安慰剂相比，75mg每日两次evobrutinib可显著降低每次扫描观察到的新病灶或扩大的T2病灶。进一步的试验数据显示，在第24周观察到的对复发减少的影响维持了48周。

在II期试验中，evobrutinib显示出了良好的治疗耐受性和安全性。最常见的治疗相关副作用（>5％）包括鼻咽炎和丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶和脂肪酶水平的增加。所有副作用都是在治疗开始后的24周内发病，并且在治疗中止时是可逆的，在52周安全期内没有临床后果。在研究过程中，85％的患者完成了52周的治疗。

目前，多发性硬化的市场竞争十分激烈，罗氏的的CD20靶向抗体药物Ocrevus今年上半年的销售额为17.35亿瑞士法郎，较去年同期增长63%。诺华的多发性硬化产品组合包括Gilenya、Mayzent、Extavia，同时正在开发另一款抗体药物Ofatumumab，上月底公布了两项头对头III期积极结果，未来有望挑战Ocrevus。此外，山德士也正在美国销售Glatopa，该药是梯瓦Copaxone的仿制药。

参考来源：Merck Initiates Pivotal Phase III Programme for Investigational Evobrutinib in Relapsing Multiple Sclerosis