新药辈出 EGFR 20ins突变不再是“千古难题”

原创：叶枫红

EGFR基因是非小细胞肺癌最常见的突变基因，该基因上两个比较常见的突变是19外显子缺失突变，以及21外显子的L858R点突变。这两个突变之外的突变类型叫罕见突变，包括G719X、L861Q和S768I，这类罕见突变使用EGFR-TKI也有一定的效果。

但是对于EGFR基因的20外显子插入突变，则使用一代和二代EGFR-TKI的效果就不好了（除了一个罕见的EGFR 20号插入突变p.A763_Y764insFQEA）。EGFR第20号外显子插入突变，简称EGFR20 ins，约占EGFR突变的4-12%。目前对于这个罕见难治的EGFR突变有哪些靶向药可用呢？今天我们结合2019WCLC的摘要做一汇总。

波奇替尼（Poziotinib）数据更新，ORR达到55%

波奇替尼II期开放性试验在美国安德森癌症中心（MDACC）进行。试验队列分为两组（EGFR 20ins及HER2 20ins+），纳入NSCLC患者（排除T790M+）的治疗线数≥1，包括无症状及稳定的脑转移患者，以便观察波奇替尼对转移的疗效。主要研究终点为ORR，次要终点为PFS、OS、DCR（疾病控制率）、安全性。

试验结果示：

（1）波奇替尼在EGFR20ins的NSCLC患者ORR达55%，一线后治疗的疗效惊人。

（2）NSCLC患者PFS中位数达到5.5个月，DOR结果也比较客观。

（3）波奇替尼在HER2 20ins+的NSCLC患者ORR也达到50%。

（4）三级及以上的治疗相关不良事件发生占56%，5级占1.5%，因不良事件而停药占3%。

综上，波奇替尼对于发生转移及治疗过的EGFR 20ins患者具有很好的抗肿瘤活性能力。

奥希替尼治疗EGFR 20 ins的NSCLC患者，疾病控制率100%

来自中山大学肺癌研究中心的张力教授团队分析了奥希替尼治疗EGFR 20ins患者的疗效。研究收集了2316例中国NSCLC患者，其中肺腺癌患者1820例，肺鳞癌患者290例。针对患者的组织样本或血液样本进行EGFR全外显子NGS测序。4.8%的患者是 EGFR 20ins（53/1095）。

研究中有6例EGFR 20ins的NSCLC患者接受奥希替尼治疗，都是晚期肺腺癌患者，主要是女性。两例患者接受奥希替尼一线治疗，其他都是≥2线治疗，且其中两例患者在奥希替尼治疗前接受过其他EGFR TKI治疗。

中位随访时间为6.2个月。4例（67.7％）患者获得部分缓解（PR），2例患者（33.3％）获得疾病稳定（SD），疾病控制率100%。中位PFS为6.2个月。

不过由于样本量比较小，奥希替尼治疗EGFR 20ins突变的NSCLC患者的疗效值得进一步研究。

TAK-788治疗EGFR20ins后线有效率43%

TAK-788是一种新型EGFR/HER2口服靶向药，用于治疗EGFR/HER2突变NSCLC，包括NSCLC EGFR 20ins突变的患者，相比于奥希替尼、波齐替尼这些药物，TAK-788开展研究时间不算长，但是显现出了更强的选择性和效果。

研究共招募了137例EGFR 20ins NSCLC患者接受了TAK-788的不同剂量治疗，其中72名患者接受160mg qd的治疗，既往治疗过的患者有28例。这些28例患者中有43%伴脑转，18%用过靶向治疗，61%用过PD1免疫治疗。

结果显示，总体ORR为43%，其中脑转患者ORR为25%，无脑转为56%。总体DCR为86%，脑转患者DCR为67%，无脑转患者达到100%。

总体人群中位PFS为7.3个月，脑转患者中位PFS为3.7个月，无脑转患者为8.1个月。且总体安全性尚可控。

JNJ-372后线治疗EGFR 20ins，DCR为100%

JNJ-372（JNJ-61186372）是一种靶向EGFR和cMet两个分子的人源化双特异性抗体，试验NCT02609776共纳入108例经治EGFR突变晚期NSCLC患者，其中包括了58例EGFR三代药耐药患者，27例EGFR EXON 20插入突变患者。在第一个28天周期内，NSCLC患者每周接受一次JNJ-372 (140~1400 mg)静脉注射，之后每周两次。

对EGFR20 ins患者进行亚组分析，27 例EGFR20 ins患者中 8例获PR，总有效率为30%，DCR居然达到100%！。如此漂亮的数据给难治的20ins患者带来新希望，其中8 例PR者中有 1例为波齐替尼耐药。

2019WCLC摘要中（P1.01-94）公布2例EGFR 20ins患者治疗13、22个周期后，继续用药，显示出持续的临床获益。肿瘤的最大降幅为23%和63%。

EGFR突变有几十种亚型，大部分患者属于"L858R"、"19号外显子缺失"，是对靶向药敏感的幸运儿，而EGFR20ins这类罕见突变的患者就没有那么幸运了。大部分患者只能考虑化疗或免疫治疗，存在大量未被解决的医疗需求。且统计显示，EGFR20ins突变的PFS比经典EGFR突变缩短了12个月（2m vs 14m）！因此对ins20靶点的抗癌药需求非常迫切，以上新药的应运而生变得尤为重要！我们期待在后期临床试验中能继续取得理想结果。

参考来源：

1.https://www.onclive.com/printer?url=/web-exclusives/poziotinib-shows-promise-in-hard-to-treat-nsclc-exon-20-mutations

2. EGFR exon 20 insertion mutations and response to osimertinib in non-small-celllung cancer

3.Fang W，Huang Y，Hong S，et al.EGFR exon 20 insertion mutations and response to osimertinib in non-small-cell lung cancer.BMC Cancer. 2019 Jun 17;19(1):595.

4. 2019WCLC