干货满满！罗氏公布最新研发布局

今日，罗氏（Roche）公司举行了的“罗氏医药日”（Roche Pharma Day）活动。这是罗氏公司每年一度向投资者阐明公司未来研发重点，更新研发管线后期项目最新进展，以及介绍该公司热点项目的重要投资者活动。在本年度的“罗氏医药日”上，罗氏的高管们不但介绍了研发管线的最新进展，而且分享了对医药领域大环境变化的理解和该公司的对策，更重点强调了数字化技术在神经科学方面的应用。今天药明康德内容团队将与读者分享罗氏医药日的精彩内容。

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医药行业大环境的变化和罗氏的开发策略

罗氏首席执行官Bill Anderson先生表示，现今的世界人口老龄化日益显著，虽然医药领域的进步迅速，仍然有很多未竟医疗需求。然而，医药的可及性问题不论是在发达国家还是发展中国家都变得更为尖锐。所以世界对医药行业的需求是：开发更多和更好的创新疗法，但是它们的成本需要受到控制。这也是罗氏药物开发的目标：如何在控制成本的同时，为社会提供更多更好的创新疗法。此外，亚洲将在医药行业的发展中起到举足轻重的作用，而数字健康将成为驱动创新的重要因素。

▲影响医药行业的宏观因素（图片来源：参考资料[1]）

Anderson先生同时表示，数字化科技和大数据将对罗氏的整个医药价值链产生重大影响。在这方面，罗氏已经通过收购Foundation Medicine和Flatiron等公司在基因组学、真实世界数据（RWD），和数字生物标志物（digital biomarkers）等领域布局。该公司有信心通过对数字化科技和大数据的学习，迎接这一新趋势给医药行业带来的挑战。

▲数字化将对罗氏整个医药价值链产生重大影响（图片来源：参考资料[1]）

罗氏后期临床研发项目进展

罗氏首席医学官Sandra Horning博士介绍了罗氏处于后期临床开发阶段的项目进展。她提到罗氏秉承创新理念，从2013年至今，总计获得26项突破性疗法认定，而从2013年到2017年，获得突破性疗法认定的研发项目中95%获得了FDA的批准。

同时罗氏致力于缩短研发时间，Horning博士介绍了该公司缩短研发过程的几个策略：

利用从1b/2期临床试验中获得的革命性数据（transformational data），获得加速批准或条件性批准（例如Venclexta与azacitidine联用一线治疗急性髓系白血病）。

创新临床试验设计：直接从1期临床试验跃至3期临床试验。

加快申请递交步骤。

▲罗氏加快药物开发的策略（图片来源：参考资料[1]）

血液学药物研发管线

罗氏在血液学方面具有独特的优势，该公司有7款获批或处于后期临床研发阶段的创新药物，它们具有5种不同的作用机制和4种不同的平台技术。这些药物为罗氏开发创新组合疗法提供很多选择。

▲罗氏血液学药物研发管线为构建组合疗法提供多种选择（图片来源：参考资料[1]）

例如，Venclexta（Bcl2抑制剂）和Gazyva（抗CD20抗体）组合在一线治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者时在无进展生存期（PFS）和微小残留病（MRD）上获得了出色的结果。这款非化疗组合疗法将患者疾病进展和死亡风险降低67% （HR=0.33），在递交监管申请后10周就通过FDA的实时肿瘤学审评（RTOR）试点项目获得了批准。

Horning博士还介绍了罗氏的CD20/CD3双特异性抗体的研发进展。该公司的CD20/CD3双体异性抗体包括两种结构的候选药物，其中mosunetuzumab的抗CD20片段与抗CD3片段的比例为传统的1:1。而另一款双特异性抗体的抗CD20片段与抗CD3片段的比例为2:1。Horning博士表示，这种设计可以让双特异性抗体具有更高的效力、亲和力，在细胞表面抗原表达量更少的情况下也可以起作用。

▲CD20/CD3双特异性抗体的研发进展（图片来源：参考资料[1]）

目前这两款双特异性疗法在多项临床试验中，作为单药或者与其它疗法联用，治疗不同类型的非霍奇金淋巴瘤（NHL）。在1期临床试验中，mosunetuzumab能够给复发/难治性（R/R）侵袭性NHL和滤泡性淋巴瘤（FL）患者带来长久的完全缓解。这些患者中有的已经接受过CAR-T疗法并且疾病继续进展。

而抗CD20/抗CD3比例为2:1的双特异性抗体在治疗R/R侵袭性NHL患者时也表现出良好的疗效和安全性，总缓解率（ORR）达到58%，完全缓解率（CR）达到39%。

▲抗CD20/抗CD3比例为2:1的双特异性抗体在治疗R/R侵袭性NHL患者时的临床结果（图片来源：参考资料[1]）

Horning博士介绍的另一款在研疗法是MDM2拮抗剂idasanutlin。这款小分子药物通过与MDM2蛋白结合，防止MDM2介导的抑癌蛋白p53的降解，从而恢复p53的转录活性，增强p53介导的肿瘤细胞凋亡。这款具有创新作用机制的药物在1期临床试验中已经表现出良好的活性。罗氏正在进行3期临床试验，检验这一候选药物与cytarabine联用，治疗R/R急性髓系白血病（AML）患者的疗效。同时，罗氏也在探索这一候选药物与其它药物联用，治疗不同AML患者的疗效。这也再度体现了拥有多种具有不同作用机制创新疗法为开发组合疗法带来的优势。

▲Idasanutlin简介（图片来源：参考资料[1]）

乳腺癌研发管线

在乳腺癌领域，罗氏的PD-L1抑制剂Tecentriq与化疗联用，正在成为一线治疗三阴性乳腺癌（TNBC）患者的标准疗法（SOC）。它能够提高PD-L1阳性TNBC患者的PFS和总生存期。目前，Tecentriq在多项临床试验接受检验，在不同环境下治疗TNBC患者，包括作为新辅助疗法。

另一款治疗TNBC患者的在研疗法是AKT激活亚型的高度特异性口服抑制剂ipatasertib。它可以通路阻断PI3K/AKT信号通路来防止癌细胞生长和生存。罗氏在使用Foundation Medicine的分子诊断技术，发现在PI3K/AKT信号通路中出现突变的癌症患者（包括PI3KCA，AKT1， PTEN基因变异）进行治疗。在名为LOTUS的2期临床试验中，这一疗法在治疗通过分子诊断筛选的TNBC患者时，将疾病进展和死亡风险降低56%（HR=0.44）。

▲Ipatasertib简介（图片来源：参考资料[1]）

这款在研疗法同时作为一线疗法，在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的临床试验中表现出积极疗效。而且，PTEN基因缺失（导致PI3K/AKT信号通路激活）患者对它的反应更为明显。

在靶向疗法方面，罗氏的RG6114是一款潜在“best-in-class”PI3K抑制剂。它对PI3Kα具有更高的特异性，因此具有更好的安全性特征。而且，它可以导致PI3Kα突变体被降解，从而提供强力持久的抑制效果。这款新药在1期临床试验中的表现非常积极，罗氏将直接跳过2期临床试验，在今年晚些时候开展3期临床试验，检验它在治疗携带PI3KCA基因突变的HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者中的疗效。

▲RG6114简介（图片来源：参考资料[1]）

另一款针对HR阳性乳腺癌患者的在研疗法是特异性雌激素受体降解剂RG6171。这是罗氏开发的第三代分子，不但降解雌激素受体（ER）效力强劲，而且具有非常好的药代动力学特征。在动物模型中，它可以通过降解ER，抑制肿瘤生长，提高CDK4/6抑制剂的疗效。RG6171也已经取得了积极的1/1b期临床结果，罗氏准备直接启动3期临床试验，检验它与其它药物联用，治疗HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者时的疗效。

▲RG6171简介（图片来源：参考资料[1]）

肺癌研发管线

罗氏日前宣布，Tecentriq作为一线疗法，在单药治疗PD-L1阳性非小细胞肺癌的3期临床试验中达到了试验的主要终点。这一试验的详细数据将在月底开幕的ESMO大会上宣布。

罗氏的药物管线中拥有多款可以治疗NSCLC患者的靶向疗法和免疫疗法。然而，大约有30%的患者没有足够的肺组织来进行基于组织活检的分子诊断，他们无法从多种靶向药物中获益。因此罗氏设计的B-FAST 3期临床试验将使用Foundation公司的液体活检技术来对患者的分子生物标记物进行检测，并且依据液体活检的结果对患者进行分类，给予他们个体化的治疗。同时这一临床试验将纳入一个基于真实世界数据（RWD）的患者队列。Horning博士表示，这是第一项基于液体活检注册患者的前瞻性临床试验，其结果将在ESMO年会上公布。

▲基于液体活检注册患者的前瞻性临床试验（图片来源：参考资料[1]）

在ESMO年会上，罗氏也将公布Rozlytrek的最新临床试验结果。这款NTRK，ROS1抑制剂已经获批治疗ROS1阳性的转移性NSCLC患者。它同时获得批注作为“不限癌种”疗法，治疗携带NTRK基因融合的实体瘤患者。

罗氏肿瘤学研发的一个主要方向是作为辅助/新辅助疗法（adjuvent/neoadjuvant），治疗更早期的癌症患者。该公司在多个癌症种类中开展了临床试验，预计在2020年将获得初步结果。

▲罗氏肿瘤学研发的技术平台（图片来源：参考资料[1]）

Horning博士在总结罗氏肿瘤学研发管线进展时，提到该公司具有多种技术平台，能够从不同角度对癌症发起“进攻”。她也回顾了罗氏癌症免疫疗法在过去几年里的迅速发展，从第一波的单药癌症免疫疗法，扩展到第二波的免疫疗法与现有疗法的组合。如今这一领域的第三波发展带来了具有创新结构和创新靶点的免疫疗法和组合疗法。她认为，未来我们将向真正的个体化疗法进军，依据患者的特定免疫特征（包括使用RNAseq等手段发现他们携带的新抗原），选择最适合他们的治疗模式。

▲罗氏癌症免疫疗法研发的发展趋势（图片来源：参考资料[1]）

神经科学药物开发和数字生物标志物的影响

神经科学和罕见病研发管线

罗氏神经科学和罕见病临床开发全球负责人Paulo Fontoura博士介绍了罗氏的神经科学和罕见病研发管线。他表示，罗氏拥有一个非常差异化的研发管线，其中，治疗脊髓性肌肉萎缩症（SMA）和risdiplam和治疗视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）的satralizumab将在今年递交上市申请。

▲罗氏神经科学和罕见病药物研发管线（图片来源：参考资料[1]）

Risdiplam是一款口服SMN2基因剪接调节剂，它通过调节SMN2基因的剪接过程，提高SMN蛋白在中枢神经系统（CNS）和外周的表达。对于一些严重SMA患者来说，他们可能因为身体原因，无法接受其它SMA的治疗方法，因此一款口服疗法能够为他们的治疗带来便利。目前，这款在研新药在3期临床试验中治疗多种疾病严重程度不一的SMA患者。已有临床试验结果表明，它在治疗1型SMA婴儿患者时表现出优异的疗效，90.5%的患者在接受治疗后仍然存活并且无需永久呼吸辅助。在接受高剂量risdiplam治疗的患者中，41%的患者能够自己坐起来，59%的患者运动能力评分显著提高。

▲Risdiplam简介（图片来源：参考资料[1]）

而且，在治疗年龄更大的2型和3型SMA患者的临床试验中，risdiplam同样可以显著提高患者的运动能力评分。

Satralizumab是一款抗IL-6单克隆抗体。它不但能够最大限度地抑制IL-6信号通路，而且可以影响B细胞生成抗AQP4蛋白的自身抗体。抗AQP4蛋白的自身抗体是NMOSD的致病重要因素。

▲Satralizumab简介（图片来源：参考资料[1]）

在临床试验中，satralizumab作为单药疗法或与其它疗法联用，都表现出良好的疗效。作为标准疗法之外的附加疗法，satralizumab在AQP4阳性患者中能够将疾病复发风险降低79%。高达91.5%的AQP4阳性患者在接受治疗后的48-96周之间没有出现复发。罗氏认为，这款疗法可能成为治疗NMOSD的一线标准疗法。

▲Satralizumab作为附加疗法的疗效（图片来源：参考资料[1]）

罗氏还与Ionis Pharmaecuticals公司合作，开发一款治疗亨廷顿舞蹈症（Huntington’s disease）的反义寡核苷酸（ASO）疗法。这款ASO疗法通过与表达亨廷顿蛋白的HTT基因的mRNA相结合，抑制亨廷顿蛋白的表达。患者只需要每两个月接受一次治疗，就可以将携带突变的亨廷顿蛋白控制在产生疗效的水平。目前，检验这一疗法的3期临床试验正在进行中，第一名患者已经入组。

▲治疗亨廷顿舞蹈症的ASO疗法（图片来源：参考资料[1]）

该公司还开发了一款靶向突触核蛋白（synuclein）聚合体的单克隆抗体prasinezumab。它可能抑制具有毒性的突触核蛋白在神经元之间的传播，从而起到保护神经的作用。Prasinezumab已经完成1期临床试验，2期临床试验的结果预计在2020年获得。这项临床试验的独特之处在于使用数字临床终点来检测患者的症状变化。

▲Prasinezumab简介（图片来源：参考资料[1]）

数字生物标志物对神经科学药物开发的影响

Fontoura博士尤其强调了数字生物标志物在治疗神经疾病的药物开发方面的重要性。他认为，困扰神经疾病药物开发的一个难点是对临床终点的检测非常困难。通常检测结果噪声很大，主观性很高，因此，要判断一款新药是否起作用，可能需要耗时很长，患者数量非常大的临床试验。如果能改变这一现状，不但对患者诊断和治疗，也对新药开发将产生显著影响。

罗氏的策略是通过利用高科技产品，尤其是可佩戴设备，以更高的频率从患者那里获得更高质量的数据，通过分析这些数据来提供临床洞见。

▲为治疗神经疾病开发数字生物标志物（图片来源：参考资料[1]）

为了说明数字生物标志物的优越性，他举了一个浅显的例子。他说，假设一个患者一年365天中通常只接受两次随访，然而他的症状每天都在变化，而患者通常只能记住一周内自己症状的变化，那么每年两次的随访对患者疾病变化的了解非常有限，并且可能不具有代表性。这对于药物开发人员来说是一场灾难。而解决这个问题的方法，他说，是在每个患者的口袋里“放一个神经内科学家”。

▲传统随访对症状检测的局限性（图片来源：参考资料[1]）

罗氏的Floodlight智能手机软件能够对患者的多个指标进行被动和主动测试，从而构建新的临床终点，改善对患者的治疗模式和药物开发模式。目前，Floodlight构建的临床终点的有效性正在治疗多发性硬化症患者和帕金森患者的临床试验中接受检验。

在治疗帕金森患者的临床试验中，数据显示患者使用手机软件的依附性很高，检测的可重复性很高，更重要的是手机软件产生的临床终点与传统临床终点也具有一致性。罗氏将在所有神经疾病的药物研发过程中采用数字生物标志物。Fontoura博士表示，数字生物标志物的广泛使用将有可能为神经疾病的药物研发带来革命性的变化。

▲罗氏开发的Floodlight手机程序（图片来源：参考资料[1]）

最后，罗氏的高管表示，罗氏将基于“跟随科学的指引，以患者为中心”的理念，加快创新疗法的开发，为更多患者造福。

参考资料：

[1] Roche Pharma Day 2019. Retrieved September 16, 2019, from https://www.roche.com/dam/jcr:8f38992b-8977-46d3-8d92-f4f3f939245a/en/irp20190916.pdf

[2] Roche Pharma Day – Breakouts 2019. Retrieved September 16, 2019, from https://www.roche.com/dam/jcr:c05134e6-1c59-43f1-a2e4-67d0042283a1/en/irp20190916-b.pdf